近日，随着洛拉替尼在国内的获批上市，目前国内市场中包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩莎替尼及最新获批的洛拉替尼在内，ALK-TKI已经展现了“三代同堂”的格局。但随着治疗选择的增加，如此众多的靶向药也为临床医生的角色带来了新的挑战，如何为患者挑选合适的靶向药物？如何序贯用药患者才能获益更多？【肿瘤资讯】特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授就临床上ALK-TKI的用药决策表达了自己的看法。
同济大学附属上海市肺科医院
中国临床肿瘤学会执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员
国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所所长
上海市领军人才
问题一：
随着ALK+患者生存的不断延长，二三代药物的陆续上市，临床治疗格局也在不断变化。目前，虽然可供选择的药物很多，但一个患者只能有一次选择一线用药的机会，到底应该优先使用一代ALK抑制剂，还是二代或者三代，这是临床上一直探讨的问题。在目前我国现有的治疗环境中，您能否为我们介绍一下ALK+NSCLC患者的治疗现状和挑战？
目前我国市场上ALK-TKI已“三代同堂”，包括克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼、洛拉替尼在内的多款TKI各具优劣，周彩存教授认为一线用药选择应考虑这3个因素：
周彩存教授：目前，我国ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，医生通常会选择阿来替尼，主要有3个原因。
第一是整体疗效好安全性佳，阿来替尼在临床研究中获得了34.8个月的PFS，且治疗窗口较宽对于消化系统、药物性肝损伤及浮肿等抗肿瘤治疗常见不良反应控制较好，患者易耐受。
第二，阿来替尼可以通过血脑屏障，包括阿来替尼、恩莎替尼与布格替尼在内的第二代ALK-TKI都对脑转移具有不错的疗效，基于此，国内针对ALK阳性NSCLC患者的一线治疗将优先选择二代ALK-TKI，阿来替尼则在指南中被列为“优选”[2]。临床研究显示，一代ALK-TKI克唑替尼耐药后序贯使用二代ALK-TKI的PFS要低于直接使用二代ALK-TKI获得的PFS，所以1+x的序贯治疗方案已经逐渐被淘汰，临床上倾向于直接在一线使用二代ALK-TKI，阿来替尼便是上市最早、医生最熟悉的二代ALK-TKI选择，对于不良反应及处理方法也有了较为丰富的临床经验。
第三，目前阿来替尼已经进入医保，患者的经济压力也减小了很多。不久前，第三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批后线应用于ALK阳性NSCLC的治疗，但目前还未进入医保，且国内还未有充足安全性指导，因此现状看来仍是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI应用最广。
*在临床研究ALEX中，阿来替尼一线治疗基线伴脑转移ALK阳性NSCLC患者，可提供超25个月的mPFS，而在临床研究ALESIA中，针对基线可测量脑转移患者，接受阿来替尼治疗颅内ORR可达94.1%。
ALEX、ASCEND-4、ALTA-1L、eXalt3及CROWN研究中，布格替尼对比克唑替尼在ALTA-1l中3级以上不良反应发生率更高（78% vs. 64%），恩莎替尼对比克唑替尼在eXalt3中3级以上不良反应发生率更高（50% vs. 42%），洛拉替尼对比克唑替尼在CRWON中3级以上不良反应发生率更高（72% vs. 52%），而阿来替尼对比克唑替尼在ALEX中3级以上不良反应发生率更低（52% vs. 56%）。
问题二：
如您刚才所提到的ALK+NSCLC患者易发生脑转移，在针对此类患者进行一线治疗用药选择时，颅内疗效便是需要考虑的重要因素。能否请您简单介绍一下，目前国内市场上多款已经获批的多款ALK-TKI在针对脑转移时的表现如何？
针对一代ALK-TKI克唑替尼易发生脑转移的因素，二代ALK-TKI在设计时普遍改善了血脑屏障透过性，大大降低了脑转移发生的风险。
周彩存教授：目前国内已获批上市的第二代ALK-TKI中，除塞瑞替尼外，阿来替尼、布格替尼及恩莎替尼都可以透过血脑屏障，对脑转移具有不错的疗效。
在阿来替尼的临床研究ALEX与ALESIA中[1,3]，研究者便特别注意对患者基线是否存在脑转移进行增强MRI检查，并在疗效评估时同样进行增强MRI检查，观察患者颅内病灶的缓解情况，因此阿来替尼一线治疗的临床研究对于脑转移的疗效评价最为客观、准确，两项研究中的颅内病灶ORR分别为81%与94.1%，我们可以将阿来替尼称为对CNS敏感的ALK-TKI。
最新上市的第三代ALK-TKI洛拉替尼在临床研究CROWN中也展示出较好的脑转移疗效[4]，洛拉替尼在设计阶段便了考虑血脑屏障透过性，因此通过血脑屏障能力较强，但是与之相对，洛拉替尼也对CNS的安全性存在较大影响，我们在临床应用中遇到过患者接受100mg剂量的洛拉替尼治疗时出现神经系统不良反应，这值得引起关注，目前国内专家对洛拉替尼的认识仍需提高。
阿来替尼在临床研究ALEX中一线治疗基线伴脑转移ALK阳性NSCLC患者，mPFS超过25个月，在临床研究ALESIA中一线治疗基线可测量脑转移患者，颅内ORR可达94.1%。因此考虑脑转移疗效，阿来替尼仍是值得选择的ALK-TKI。
问题三：
实际临床用诊疗中，药物的安全性是指导临床用药选择的重要依据，在安全性方面，各个ALK-TKI的表现如何？未来是否会有ALK-TKI不良反应相关的专家共识可以让大家在临床中为ALK靶向药物的不良反应处理指明方向？
周彩存教授正与Christoph Zielnski教授合作撰写针对ALK+患者的全球首部ALK-TKI药物不良反应共识，该共识预计将于今年下半年由CSCO和ESMO共同推出，为推动“肺癌慢病化”的进程与ALK+NSCLC患者的长期美好生存保驾护航。
周彩存教授：ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC患者具有较长的PFS，因此用药时间较长，这一点与EGFR-TKI治疗EGFR阳性NSCLC患者不同，后者可能会在用药一年至一年半时出现疾病进展，但是ALK-TKI的PFS可能长达30个月以上，安全性管理更值得关注。
一代ALK-TKI克唑替尼的常见不良反应为肝脏毒性、胃肠道毒性等，患者接受治疗后可能出现恶心、呕吐、外周神经浮肿、心动过缓等不良反应；
二代ALK-TKI布格替尼最值得关注的不良反应则是药物相关性间质性肺炎，因此目前临床上使用布格替尼的初始剂量为90mg，一周后如未反应才会提高至180mg；阿来替尼可能引起黄疸升高，但是无需太过担心，有时也会观察到血液学毒性，不过总体发生率较低；
第三代ALK-TKI洛拉替尼在CROWN研究中提示可能具有神经毒性、胃肠道系统毒性等。
总体而言，ALK-TKI的不良反应有相似之处，也有所区别，因此医生应对患者保持长期随访，如果患者因不良反应而减量导致疗效不佳，甚至诱导耐药，那么医生该如何进行下一步干预？我认为需要一个指导性规范告诉医生如何处理、控制不良反应，因此我联合欧洲的专家教授共同撰写ALK TKI不良反应管理共识，希望它能尽早问世并在临床中得到实践应用，方便医生与患者家属对治疗出现的不良反应进行管理。
问题四：
对于ALK阳性NSCLC患者，一线靶向治疗已经成为临床常规，在ALK-TKI的帮助下，很多患者的生存周期会超过5年，而一线靶向治疗耐药后的后线治疗也同样值得关注。那么，应当如何对一名ALK阳性NSCLC患者进行全程管理，您能否分享一些您为ALK阳性NSCLC患者制定治疗临床决策方面的经验？
周彩存教授认为，针对ALK阳性NSCLC患者的全程管理应兼顾考虑潜在的后线用药需要与经济因素，其中，针对潜在的后线用药选择：
周彩存教授：临床用药选择需要考虑患者的潜在后线治疗方案，临床医生应充分考虑靶向治疗耐药后的治疗方案，是否只能依靠化疗？是否有其他靶向药物可供选择？我们可以优先使用疗效较好的靶向药物，之后序贯使用其他的靶向药物以使患者获得最大获益。
针对ALK阳性NSCLC患者，优先使用二代ALK-TKI，序贯使用三代ALK-TKI，这种“2+3”策略就是一种不错的治疗模式。在二代ALK-TKI中，医保目录内的阿来替尼疗效证据充分，可以优先使用，患者耐药后则可以考虑三代ALK-TKI洛拉替尼，这样的全程管理策略可能使患者获得超过5年甚至更久的OS。
除此之外，周彩存教授也谈到，患者的经济因素也需要考虑，如果经济负担较大，可能会影响患者对治疗的依从性。近些年来，国家开展了医保谈判，使得很多靶向药物可以第一时间进入医保目录，大大降低了患者的用药经济负担。
周彩存教授：近年来，国家进行的医保谈判值得称赞，很多药品在国外价格较高，但是在国内通过医保谈判大幅降价进入医保，使国内患者可以享受到先进的精准治疗，避免因病致贫。
因此，一款药物如果疗效好，安全性有保障，且已经进入医保目录，则应该成为临床应用的首选。
部分医保外药物虽然疗效同样突出，但是长期使用可能对患者带来沉重的经济负担，特别是ALK阳性NSCLC患者，治疗时间可能长达3~5年，如果使用医保外药品会背负巨大的经济压力。因此在此我也呼吁临床疗效突出的药物都可以降价进入医保，让患者看得起病。
我曾在诊疗中对一些患者子女印象深刻，为了给父母看病他们甚至愿意卖房，这份孝心让我感动，但我不认为这样的事应该出现。身为医生，我们应该了解患者的家庭状况及经济承受能力，优先推荐医保目录内的药品，而目前很多疗效突出、安全性有保障的药品其实都已经进入了医保目录。
总结
针对ALK阳性NSCLC患者的用药选择问题，周彩存教授表示应兼顾考虑疗效、安全性与经济因素，多方位考虑为患者提出负责任的用药建议。此外，针对肺癌患者令人担忧的脑转移问题，周彩存教授也在用药方面提出了自己的看法。目前，周彩存教授与海外专家合作撰写的全球首部ALK-TKI不良反应专家共识正在制作中，并将预计于今年下半年问世，希望该共识将为全球ALK阳性NSCLC患者的全程管理，尤其是不良反应管理提供重要的参考价值，使全球ALK阳性NSCLC患者可以从中获益。
[1] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 829–838.
[2] 《CSCO 非小细胞肺癌临床指南（2022年版）》
[3] Zhao DH, Chen J, Chu MM, et al. Pharmacokinetic-Based Drug-Drug Interactions with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Review. Drug Des Devel Ther. 2020 Apr 30;14:1663-1681.
[4] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2018–2029.
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