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【专家带你看ASCO】特殊亚型弥漫大B细胞淋巴瘤治疗关键

2022年06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)自2018年以基因为基础的分型提出后，越来越多的研究显示各亚型与临床预后的关系。其中MCD亚型作为预后差的亚型之一¹，受到淋巴瘤领域专家关注。

美国临床肿瘤学会(ASCO)是肿瘤领域全球范围内影响最大、学术地位最高的会议之一。奥布替尼在ASCO大会发布了一项基于基因分型的MCD亚型DLBCL真实世界研究结果，显示奥布替尼联合治疗不仅未出现脱靶等不良反应且使患者获得较高的应答率²。

本文特邀齐鲁医院侯明教授及李杰教授就DLBCL治疗中的困境、以基因为基础治疗的地位以及BTK抑制剂的选择等关键问题进行探讨和分享。

侯明

山东大学齐鲁医院，肿瘤中心主任、血液科主任
山东省血液免疫重点实验室主任
泰山学者、山东大学二级教授、博士生导师
ITP国际工作组指南制定专家组成员
ASH资深会员、APSTH执委
中华医学会血液学分会常委
中国病理生理协会实验血液学会常委
中国医师协会血液科医师分会副会长

进一步细化识别高危患者为临床治疗提供方向

从利妥昔单抗上市20年以来，DLBCL整体的疗效确实取得了非常大的进步。R-CHOP的完全缓解率在60%～70%，5年的长期缓解率在50%以内³。较单纯化疗方案治疗疗效取得了较大提升。但DLBCL的异质性非常强，仅以低中高危进行患者分层，无法精准提升全部患者疗效。

最近几年提出以基因为基础的分型，例如MCD亚型可以通过基因表达及其病理机制，为R-CHOP+X治疗方案中的X提供靶向药物选择提供依据。认为R-CHOP+X方案是未来治疗DLBCL获得更好疗效的一个方向⁴。

期待多种层面研究指导DLBCL精准诊疗

目前DLBCL长期疗效并不理想，接下来我们应该更加全面地做好基础数据的整理和筛查分析；同时要引入基因分型，尝试不同的Panel来区分DLBCL的不同亚型，再根据亚型来针对性地使用可及靶向药物，比如BTK抑制剂、免疫调节剂、 XPO1抑制剂等。依据基因分型来选择不同的联合R-CHOP的药物，能够更精准的根据患者特征进行分层治疗，获得更好的疗效。

今年BTK抑制剂奥布替尼在今年ASCO大会上公布了治疗MCD亚型的数据，显示出了较好的疗效及安全性²；目前由瑞金医院牵头，我们国内多家医院参与的Guidance-01(NCT04025593)、Guidance-02(NCT05351346)研究，也都是基于基因分型选择靶向药物的理念——用基因分型Panel来进一步细化DLBCL，有针对性的选择这种不同靶点的药物联合R-CHOP取得更好的效果。我们最近也开展了针对MCD、BN2、N1等亚型的研究，这些都是一些非常好的尝试，期待能够给DLBCL的治疗带来更大的获益。

从研究方法学来讲，这些研究有单臂的，有对照R-CHOP的RCT（随机对照）研究、更有真实世界研究。我们非常期待这样三个层面的研究未来能够指导DLBCL更加精准的分层治疗，从而整体提高治疗效果。

李杰

齐鲁医院老年血液肿瘤病区主任，主任医师
山东抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组组长
山东研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会主任委员
山东微量元素研究会免疫与健康管理分会主任委员
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主任委员
山东省疼痛学会转化医学专委会副主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省医师协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省医药生物技术学会理事会理事

DLBCL以基因为基础的分型在临床更具价值

DLBCL主要有两种分型，一种就是细胞起源的分型(COO分型)⁵，另外一种就是现在讲得更多的基因分型，这两种分型都有一定的价值。

关于COO分型临床研究显示在预后判断方面有一定价值。比如说Non-GCB型用R-CHOP治疗预后差，因此COO分型具有一定局限性，难以帮助我们实现患者分层治疗、提高疗效的目的。

DLBCL基因分型自2018年提出¹，目前已经有6-7种方法，尽管还有部分患者无法归类⁶。但是已经有研究显示MCD型、N1型、EZB型里的MYC+预后较差，因此基因分型在精准治疗、分层治疗方面有更大帮助，未来其价值可能会超越以细胞起源的分型。

预后不良患者应考虑R-CHOP+X方案

R-CHOP方案DLBCL的基本方案，约 50~60%的患者是可治愈，但仍有高达40%的患者可能难治的或者短期会复发。识别易复发或难治患者是比较复杂的问题。目前临床上可以通过COO分型、基因分型、IPI的评分帮助我们识别这部分患者。包括含有TP53突变、MYC+重排或者双打击淋巴瘤患者，都需要我们在R-CHOP基础上去积极考虑一些新的药物及方案。

Guidance-01研究就是R-CHOP方案基础上+X改善DLBCL患者应答的代表性研究之一。Guidance-01研究当中，总体R-CHOP组CR率为66%，R-CHOP+X组CR率提高到87%。亚组分析中， R-CHOP方案组的MCD亚型的初治DLBCL患者，CR率仅为54%，加入BTK抑制剂后，CR率得到明显提升。R-CHOP方案组的BN2亚型的初治DLBCL患者，CR率也仅为67%，加入BTK抑制剂后，CR率同样得到明显提升。并且加入“X”药物在副作用上并没有显著增加⁷。这项研究为我们R-CHOP+X提供了非常重要的循证依据，也为“X”如何选择提供了思路。

奥布替尼ASCO公布数据增加真实世界用药信心

从BTK抑制剂的选择来看，现在有伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼，泽布替尼、奥布替尼在伊布替尼基础上，对靶点特异性及安全性进行了优化。因此二代BTK抑制剂对靶点选择性更高。例如奥布替尼与靶点结合稳定，特异性高⁸。

今年奥布替尼在ASCO大会发表了治疗MCD亚型DLBCL可以看到，一线和二线患者CR率分别为75.00% 和66.67%。特别是未发生房颤、腹泻、严重出血等脱靶相关的不良反应，正是源于奥布替尼脱靶效应的降低，而这个结果也为MCD患者的治疗提供了新的临床方案及证据²。

另外由于奥布替尼特异性高，脱靶相关不良反应降低。特别是对于特殊人群，例如老年人伴有房颤的患者、有出血倾向的患者，奥布替尼未出现明显相关不良反应。

同时BTK抑制剂除治疗DLBCL外，在其它类型淋巴瘤的治疗也具有一定价值。

参考文献

1.Schmitz R, et al. N Engl J Med. 2018; 378(15):1396-1407.

2. PP Xu, et al. 2022 ASCO. Abstract e19556.

3. Lasse Hjort Jakobsen, et al. Blood Cancer J . 2022 Jan 27;12(1):16.

4. Maike Stegemann, et al. Cancers (Basel) . 2022 Mar 11;14(6):1453.

5. Alizadeh A A，et al. Nature, 2000, 403:503-511.

6. Wright G W, et al. Cancer Cell, 2020, 37(4):551-568.e14.

7. M Zhang, et al. Hematological Oncology. Volume39, IssueS2. 16th International Conference on Malignant Lymphoma, Virtual Edition, 18–22 June, 2021.

8. Zhang B, Zhao R, Liang R, et al. 2020;80(16 Suppl):CT132.

责任编辑：Luna
排版编辑：Alin

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