2022 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月3日至7日在芝加哥盛大召开。会议期间来自泉流肿瘤领域的专家教授及科研工作者，携自己的最新研究成果，登上舞台。今年ASCO年会，在乳腺癌领域公布了诸多的重磅成果，包括HER2-ADC、HER3-ADC、TROP-2 ADC、CDK4/6抑制剂等等。为更深入的了解本次大会公布的重磅内容，及其为后续临床实践所带来的的意义，我们特别邀请到米兰大学肿瘤内科Giuseppe Curigliano教授和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授作客，中国医学科学院肿瘤医院的王昕教授担任主持人，开展乳腺癌巅峰对话！
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
Clinical Director Division of Early Drug Development for Innovative Therapy
Co-Chair Cancer Experimental Therapeutics Program
Department of Oncology and Hemato-Oncology
University of Milan
European Institute of Oncology
ASCO教育分会场（HER2阳性乳腺癌专场）
欧洲肿瘤研究所创兰大学肿瘤内科教授
新疗法部早期药物开发主任
欧洲肿瘤研究所新药开发项目联合主任
ESMO提名委员会主席
St. Gallen国际共识会议学术委员会成员
Annals of Oncology杂志编委，担任多本国际杂志联合主编
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、研究生导师
北京市青联常委
北京乳腺病防治学会青委会主任委员
北京围手术期医学研究会乳腺外科专委会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委、青委会副主委
中国妇幼保健协会青年委员会常委、副秘书长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组 副主任委员
北京肿瘤学会乳腺外科专委会常委、副秘书长
北京癌症防治学会乳腺青委会 副主任委员
获北京青年科技奖、北京市科技进步奖、华夏医学奖等
主持国家自然科学基金、国家重点研发计划等课题10余项
既往抗HER2治疗在HER2低表达乳腺癌中的研究探索均不尽人意，这类患者目前仍缺乏特异性的治疗方法。根据本次ASCO公布的DESTINY-Breast04研究结果，T-DXd相比化疗，不论HR状态如何，都能显著改善HER2低表达转移性乳腺癌患者的PFS和OS。（摘要号LBA3）
DB-04研究最重要的是，从此以后乳腺癌不再是单纯的报告HER2表达阳性或阴性。现在，需要明确HER2阳性的分级，病理学专家在出具病例报告时明确是+还是++，但问题在于对于超低水平的HER2表达，病理实验室尚缺乏统一的标准。因此，可以预料到，因为现在有了新型治疗药物，即使患者的HER2表达为0，但病理学家也倾向于报告为+，因为他们不想让患者丧失接受此类药物治疗的机会。这让我非常担心，这可能会造成HER2阳性和HER2阴性患者都接受T-DXd治疗。
当然，DB-04研究数据表明，对于既往接受过标准内分泌治疗和一线以上化疗的患者，TDXd对比医师选择治疗具有疗效上的优越性。但是，临床上也应该尊重DB-04研究分组细节的关键标准，所以低一点就是病例报告明确HER2+还是HER2++，第二点应该让病理科医师接受标准化培训，进而根据DB-04研究的关键入组标准选择接受治疗的患者。
王昕教授：
Curigliano教授还特意准备了DB-04研究的相关幻灯，下面有请教授为我们分享DB-04研究的具体数据内容。
众所周知，HER2低表达乳腺癌患者存在尚未被满足的临床需求。ASCO指南是如何定义HER2低表达的呢？目前，HER2低表达定义为IHC+和IHC++/FISH无扩增（-），这类患者因为合并HR表达的因素，具有很强的异质性，HR表达和HER2表达可以有不同的变量组合。此类患者化疗失败后使用CDK4/6抑制剂的无疾病进展时间为4-5个月。T-DXd是一种抗体偶联药物（ADC），其药物抗体偶联比（DAR）达到了8:1，这一特性使得该药能够达到更佳的疗效。HER2低表达的患者，该药一旦与HER2受体结合后，就会因为胞吞作用进入肿瘤细胞，然后进入细胞核的I型拓扑异构酶抑制剂会杀灭肿瘤细胞，细胞毒药物同时还会释放至邻近的肿瘤细胞，这就是所谓的旁观者效应。
DB-04研究将既往接受1-2线化疗或内分泌抵抗的557例HER2低表达患者进行了2:1随机分配，分别至TDXd或临床医师选择治疗（TPC），TPC组药物包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇，其中艾立布林选择最多，占比51%，接下来依次是卡培他滨、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨和紫杉醇。研究的主要终点是PFS，次要终点包括BIRC评估的PFS和OS。
患者的基线特征中，接近58%的患者为HER2+，42%的患者为HER2++/FISH（-），绝大多数患者为HR阳性，只有1%的患者为HR阴性，67%的患者既往接受过3线以上治疗，且许多患者均接受过化疗。其中，61%的患者既往接受过一线化疗，37%的患者接受过二线化疗，1%的患者接受过3线以上化疗，因此根据DB-04研究提示，患者必要时需先完成内分泌治疗，然后再给予化疗再使用，而DB-06研究中，患者将不再接受化疗直接使用该药。
DB-04研究的结果非常惊艳，结果比许多常规临床试验都优异。T-DXd显著改善了既往接受多线治疗HR阳性患者的无病生存期（PFS），两组的PFS分别的10.1个月和5.5个月（HR=0.51，P＜0.0001）具有显著的统计学差异。在总人群中，同样获得了相似的结果，两组的HR为0.50，P＜0.0001，具有显著的统计学差异。另外，HR阳性患者的总生存期也有了显著改善，从17个月延长至23.9个月，两组的HR值为0.64，P值为0.0028，具有显著的统计学差异。同样，总体人群的OS也具有相似的数据，两组的HR值为0.64，P=0.0010。值得注意的是，在近似于三阴性乳腺癌的60例患者人群中，无疾病进展生存期也得到了显著改善，HR值为0.46，总生存时长亦是如此。亚组分析中，不论是患者的HER2表达状态，还是既往接受过化疗的线数，亦或是年龄或种族（包括中国），ECOG评分，是否合并内脏转移均可获益。疾病缓解率方面，T-DXd在HR阳性亚组达到了52.6%，HR阴性亚组达到了50%，而T-DM1既往在HR阴性亚组患者的ORR为35%，因此这一数据让人也印象深刻。安全性方面，二者具有相似的不良反应数据，T-DXd组较少患者出现了中性粒细胞减少，ILD发生率较低，总体发生率为8.2%，只有3例患者发生率5级ILD。
总之，T-DXd的出现带来了新的治疗标准，临床需要重视起来。同时，我与胡夕春教授不仅参与了DB-04研究，也作为DB-06研究委员会成员共同协作主持该研究。因此，各位同道可充分利用临床试验的这个机会，让患者获得相应的治疗。
王昕教授：
从您的角度出发，HER2低表达患者是否有必要从HR+/HER2-或者TNBC中完全划分出来，作为一种新的乳腺癌分型？
我同意Curigliano教授的看法，但对于HER2低表达是一个新的分子亚型，我持有不同的看法。从基因表达以及预后来看，这并非新的靶点，但是从治疗药物的角度来说，我认为是可以的成为新的治疗方式。
王昕教授：
正如Curigliano教授所谈及的，目前实验室检测HER2低表达，全球是否有统一的标准？是否足够客观？
王昕教授：
两位教授对于HER2的实验室检测展开了精彩的讨论，尤其是未来的标准化应用。两位教授能否谈谈对于未来HER2低表达患者的治疗建议？DB-04研究会改变您的治疗策略么？尤其是对于HER2低表达的患者。
王昕教授：
DB-04研究取得了出色的研究数据，期待DB-06未来带给我们更多惊喜。
2022 ASCO大会公布了3期TROPiCS-02研究结果，戈沙妥珠单抗用于既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者达到了主要终点，与医生选择的标准化疗相比，无进展生存期（PFS）显示统计学显著性改善。（摘要号：LBA1001）
王昕教授：
本次ASCO大会报道TROPICS-02研究的数据，这是一项随机III期临床试验，该研究将戈沙妥珠单抗与临床医生选择方案对比用于既往接受多线治疗的HR+HER2-晚期乳腺癌患者。对于Trop-2 ADC治疗HR+晚期乳腺癌的数据，您如何看待？
戈沙妥珠单抗是一款靶向Trop-2的ADC药物，具有较高的抗体药物偶联比，但是不如T-DXd。该研究是一个前瞻性随机对照研究，入组的是HR+/HER2-患者，患者至少接受过一线内分泌、紫杉醇和CDK4/6抑制剂的治疗，既往接受化疗的线数为2~4，按照1:1随机分配至戈沙妥珠单抗组和临床医师选择方案组，研究的主要终点是PFS，次要终点是OS。
研究共入组543例患者，，大部分为白人和高加索人群，亚洲患者仅有11例，同时大部分患者均有内脏转移，64%患者接受过辅助化疗，所有人群均接受过CDK4/6抑制剂治疗，以及转移阶段接受过化疗。这些基线特征与DB-04研究相似。在DB-04研究中，64%患者接受了一线化疗，其他接受了二线以上化疗。
TROPICS-02研究结果显示，患者的PFS从4个月提到了5.5个月，而在DB-04研究中PFS提高到了10个月。OS数据显示，Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗并未给患者带来获益。亚组分析显示，患者均有获益，ORR为21%，而DB-04研究中的ORR为50%左右。生活质量数据表明概要可以延长生活质量恶化出现的时间。安全性宁数据方面，未见新的不良反应，最常见的不良反应是中性粒细胞减少、腹泻等。
回到最初的问题，我认为该研究结果具有统计学意义，但临床意义有限，如果在既往接受过治疗的HR+患者中，选择戈沙妥珠单抗还是T-DXd，我会倾向于T-DXd。同时，本研究中亚洲人群的数据非常有限，这也是需要考虑的一个点。
王昕教授：
谢谢您的分享，本研究只入组了5%的亚洲人群，胡教授如何看待这个问题？
王昕教授：
如胡教授所言，如果药物能够延长3个月以上的PFS才能证实具有较好的临床应用前景，但戈沙妥珠单抗的该研究仅延长了1.5个月，说明基于这类患者的应用前景还不够明朗。让我们进入下一个问题，两位教授是否认为Trop-2ADC药物是否有可能跻身HR+晚期乳腺癌一线治疗？Trop-2 ADC未来的发展将是如何？TROPICS-02研究结果平平无奇，您认为下一个或者其他研究是否能带来更好的数据？
王昕教授：
感谢两位教授的回答，未来可能需要更精准的选择潜在获益群体入组研究，才更有可能挖掘出Trop-2 ADC的潜力。
本次ASCO大会公布了FAKTION研究总生存的数据更新，这是一项在AI治疗后复发或进展的转移性雌激素受体阳性乳腺癌患者，接受氟维司群 + capivasertib（AKT抑制剂）vs 氟维司群 + 安慰剂的II期临床研究。既往研究显示，试验组患者的PFS显著延长，而本次公布的结果显示，中位OS同样显著改善。（摘要号：1005）
王昕教授：
对于本研究，您是如何看待本次FAKTION研究OS结果，尤其是HR+群体，OS延长显著？其将为临床实践带来哪些影响？
王昕教授：
对于AI治疗进展或者复发的转移性乳腺癌，两位教授推荐的药物治疗顺序是怎样的？您是否会推荐患者进行基因突变检测？
我认为HR阳性乳腺癌一线标准治疗是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，对于PI3K突变的患者，有对应的药物可以选择，但因为PI3K抑制剂并不是在每个国家都获批了。如果没有药物，根据我的临床经验，内分泌治疗联合mTOR抑制剂是个不错的选择，如果HDAC抑制剂可及也是可以选择的方案之一。中国学者江泽飞曾发表过关于HDAC抑制剂阳性结果的临床试验（ACE研究）。所以在考虑化疗或者ADC药物时，患者应该接受两线以上的内分泌治疗。
王昕教授：
胡教授，目前PI3K抑制剂阿培利司在中国尚未上市，对于AI治疗进展后的患者，您的推荐方案是什么？
目前，在中国不论是ABC指南，还是CBCS指南或者CSCO指南，推荐的治疗方案都是一样的，也就是内分泌联合CDK4/6抑制剂作为标准方案。但问题在于，患者暴露于芳香化酶抑制剂治疗后，ERS1突变水平会增加。那么哪类患者需要进行基因突变的检测呢？如果这些药物均可以选择，那么常规来说患者就需要进行基因检测，但目前在中国基因检测费用尚未医保覆盖，患者需要自费。因此，如果有任何关于ERS1，尤其是PI3K或者AKT突变的临床试验，在这种情况下，我建议进行基因检测。
王昕教授：
胡教授认为基因检测是有效的手段，如果现在有可用药物或者相关临床试验，您会建议患者去进行基因检测。下一个问题是，对于PIK3CA突变的患者，目前除了PI3K抑制剂外，AKT抑制剂capivasertib也能够为患者带来OS获益，您是如何看待两种药物的？
这需要设计一个前瞻性的随机对照III期注册临床研究，但这个领域竞争激烈。目前有许多方案可以选择，譬如阿培利司联合氟维司群，或者依西美坦联合依维莫司，依维莫司也可以联合氟维司群或他莫昔芬。对于AKT抑制剂，我持有保留意见，现有证据表明该药还有很大的提升空间。
我同意Curigliano教授的观点，尤其是PI3K抑制剂已经通过III期临床试验获得FDA的批准，而AKT抑制剂是II期研究，尽管表现出OS获益，但这仅仅是一个II期研究，所以让我们再继续观望一下III期临床研究的数据。
本次ASCO会议公布了靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）patritumab deruxtecan治疗表达HER3转移性乳腺癌（MBC）患者的I/II期研究结果。结果显示，在HR +/HER2-和HER2 + MBC以及TNBC患者中具有良好的疗效，客观缓解率分别是30.1%、42.9%、22.6%。（摘要号：1002）
王昕教授：
首先，有请两位教授谈一下对于HER3-ADC药物有何见解？
patritumab deruxtecan是靶向HER3的药物。HER3属于人表皮生长因子受体信号通路家族，如果患者HER3表达，意味着HER2、HER1或者HER4均有表达，因为这些受体之间会形成同源二聚体。但patritumab deruxtecan仅仅靶向作用于HER3靶点。这是I期剂量爬坡试验，入组了HR阳性、三阴性以及HER2高表达/HER3低表达的乳腺癌患者，剂量从4.8mg/kg至8mg/kg，参与国家主要是日本和美国，所有患者均为转移性乳腺癌，51%的患者为HER2低表达，部分患者为HER2++（FISH未知）。研究结果显示，HER2阴性的患者ORR为30%，HER2 低表达/HER3阳性患者ORR为42%，三阴性乳腺癌患者为22%。不论是HER3高表达还是低表达，数据差异不明显，所以疗效与HER3表达高低无显著相关性。更有意思的是，patritumab deruxtecani减少HER3的表达，因此HER3表达是动态变化的。安全性方面，恶心和腹泻是最常见的不良反应，几乎没有ILD，只有一例2级ILD。所以，这个药物仅仅只有抗HER3活性还是对HER2也有交叉活性尚不清楚。在何种适应症情况下应该使用抗HER3的药物也不明确。
对于HER2低表达的乳腺癌患者，可以选择T-DXd；对于三阴性乳腺癌可以选择T-DXd或者戈沙妥珠单抗；或许对于其他靶向HER2药物进展或者HER2低表达的情况可以考虑HER3 ADC药物。所以，我认为HER3 ADC药物的使用可能会比较混乱，因为所有亚组数据相似。希望未来有研究能明确指出这一药物的获益群体，我们需要更多的研究发现可用的生物标志物。
王昕教授：
正如Curigliano教授所言，我们需要分类更清楚，更特异性的 来使用靶向HER3的药物。接下来，请问胡教授，大部分靶向HER3的药物试验均以失败告终，只有这个研究取得了较好的ORR，您认为HER3药物不如HER2药物研发成功的原因是什么？您如何看待该研究的疗效和安全性，这对于一个新药来说是否足够？
第一，我认为该研究入组患者并没有根据HER3表达来进行选择；第二，是因为HER3的表达是动态变化的，这就要求我们在合适的时间点对患者进行治疗，但对此尚不清楚。该研究的ORR为30%，远低于T-DXd的50%ORR，因此这个药物的ORR需要进一步提高。同时，Curigliano教授如何看待ILD发生是因为肿瘤的脱靶效应还是有其他的机制？我们可以看到T-DXd和patritumab deruxtecan 具有相同的载荷和连接子，唯一不同的是靶点，但为何两种药物的肺部毒性具有较大的差异？
两位教授如何看待未来HER3 ADC的治疗前景和临床实践应用？
这是唯一一个证实HER3靶向治疗疗效的研究，或者我们可以等待明年甚至后年的ASCO会议给出更多的数据和答案，再来讨论这个问题。
总结
会议最后，Cruigliano教授和胡夕春教授总结道。今年报道了许多关于HER2低表达、HR阳性乳腺癌的精彩数据，如T-DXd展示了在HER2低表达患者中PFS和OS双重获益，戈沙妥珠单抗在HR阳性患者中也表现了显著的统计学差异，但临床应用意义值得商榷，HER3 ADC药物为未来新靶点的新型ADC药物替代化疗提供了一些启示，而在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂似乎没有看到OS的获益，这或许需要我们回顾相关数据能够获得一些新的发现。总体来说，今年ASCO年会给了我们诸多惊喜，但并非每年ASCO年会都能涌现出这么多能改变临床实践的新药和新的研究发现，胡教授表示未来希望能够亲临现场再次参加这场学术盛宴。
排版编辑：肿瘤资讯-Jo
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