第58届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于美国当地时间2022年6月3日-7日举办，食管癌领域重磅研究悉数公布，其中便包括令人关注的两项安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期食管癌的真实世界研究。这两项真实世界研究释放出哪些重要信息？为一窥究竟，【肿瘤资讯】特邀两项研究的第一作者——安阳市肿瘤医院王俊生教授和上海市胸科医院刘俊教授进行专访，深入解读研究。
1. 安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案治疗晚期食管癌的疗效和安全性： 一项真实世界研究
Real-world effectiveness of anlotinib plus PD-1 inhibitors as chemo-free therapy in advanced or metastatic esophageal cancer（摘要号：e16052）
安阳市肿瘤医院大内科主任
中国临床肿瘤学会会员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专业委员会常委
河南省抗癌协会理事
化疗专业委员会副主任委员
肺癌专业委员会副主任委员
肿瘤心理专业委员会副主任委员
靶向治疗委员会副主任委员
精准治疗委员会副主任委员
肿瘤药物临床研究委员会副主任委员
光动力委员会常务委员
河南省老齡委常务理事
老年肿瘤专业委员会副主任委员
河南省呼吸与重症学会肺癌分会副主任委员
中国抗癌联盟河南省肿瘤防治联盟肺癌专业
淋巴瘤专业委员会副主任委员
安阳市医学会肿瘤内科专业委员会主任委员
安阳市抗癌协会常务理事
乳腺专业委员名誉主任委员
背景：免疫治疗，特别是抗PD-1/PD-L1抗体，在各种恶性肿瘤中已显示出一定疗效。与化疗相比，抗PD-1抗体单药治疗改善了晚期或转移性食管癌的中位总生存期（mOS）。抗PD-1/PD-L1抗体联合血管生成抑制剂治疗包括食管癌在内的多个瘤种均有效。本研究旨在评估真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案治疗晚期食管癌的疗效和安全性。
方法：这项前瞻性多中心真实世界研究（NCT04966611）评估了安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案对晚期或转移性食管癌患者的疗效和安全性。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。根据RECIST v1.1评估治疗反应。此外，根据CTCAE v5.0评估不良事件。
结果：在2020年5月至2021年12月期间，共纳入50例食管癌患者，其中45例患者可评价疗效，包括44例鳞癌和1例腺癌患者。45例可评价患者中有29例（64.4%）为男性。10例（22.2%）ECOG PS评分为0，32例（71.1%）为1，3例（6.7%）为2。20例（44.4%）有远处转移，29例（64.4%）有合并症。15例患者既往使用过抗PD-1/PD-L1抗体或血管靶向药物，其中5例合并使用过这两种药物。所有可评价疗效患者中，5例（11.1%）接受一线治疗，27例（60.0%）接受二线治疗，13例（28.9%）接受三线及以上治疗。结果显示，所有可评价疗效患者中，1例患者达到完全缓解（CR），16例患者达到部分缓解（PR），25例患者疾病稳定（SD），ORR为37.8%，DCR为93.3%。一线治疗ORR为60.0%，DCR为100%；二线治疗ORR为37.0%，DCR为96.3%；三线及以上治疗ORR为30.8%，DCR为84.6%。mPFS未达到。24例（53.3%）患者报告发生治疗相关不良事件（TRAEs），无患者发生3级或以上TRAEs。
结论：安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案治疗晚期或转移性食管癌显示出良好的抗肿瘤疗效，患者耐受性良好。需要在更大型真实世界队列中进一步评估，以验证安罗替尼联合PD-1抑制剂在食管癌中的临床疗效。
王俊生教授点评
食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，早诊率低，通常诊断时已为中晚期，预后较差，其5年生存率为10%～30%[1]。对于晚期食管癌患者，化疗为首选，但疗效非常有限。近年来，免疫治疗和抗血管靶向治疗为肿瘤患者提供了新的治疗选择。PD⁃1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除免疫抑制，增强效应T细胞抗肿瘤作用。KEYNOTE-181[2]、ATTRACTION-3[3]等多项临床研究充分证实免疫治疗治疗晚期食管癌具有明显临床获益。抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤免疫微环境，抗肿瘤血管生成与抗PD-1治疗两种治疗模式具有协同作用。既往已有研究证实抗血管生成药物联合免疫治疗在晚期食管癌中显示出良好的疗效。
安罗替尼是目前临床常用的一种抗瘤谱较广的小分子酪氨酸激酶抑制剂，CSCO指南推荐安罗替尼可用于晚期食管鳞癌一线（安罗替尼联合化疗）或二线及以上（安罗替尼单药）治疗[4]，安罗替尼联合PD-1抑制剂（靶免联合）在肺癌、肠癌中的疗效已获多项临床研究证实。本研究中，安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案治疗晚期食管癌的ORR为37.8%，DCR为93.3%，疗效突显。而且，本研究提供了高质量的真实世界数据，证实了在真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂的Chemo-free方案治疗晚期食管癌的疗效和安全性，非常值得未来进行更大样本量的真实世界研究。
2. 安罗替尼联合 PD-1 抑制剂后线治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性：一项回顾性真实世界研究
APEC: Efficacy and toxicity of anlotinib plus PD-1 inhibitors as later-line therapy in advanced/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A retrospective real-world study（摘要号：e16014）
上海市胸科医院放疗科副主任医师，医学博士
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
肿瘤防治联盟立体放疗专委会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员
美国ASCO会员等学术职务
上海市科委评审专家
美国密歇根大学访问学者
从事肿瘤放射治疗专业20余年，在恶性肿瘤放射治疗特别是肺、纵隔、气管和食管等胸部肿瘤的放射治疗以及综合治疗方面积累了丰富的临床经验。目前主要专注于食管癌的同期放化疗、术后辅助放疗、新辅助放化疗的临床研究。
曾参与多项国内外多中心合作课题研究，2017年及2019年受邀OESO大会口头发言，2018年受邀ISDE大会口头发言，以第1作者身份在国内外学术期刊上发表论文十余篇。参与《肺癌》第3版等国内著作编写5部，曾参与2015年版国际抗癌联盟（UICC）治疗手册食管癌放射治疗部分编纂工作。
背景：安罗替尼因其良好的耐受性和疗效而被批准用于食管鳞癌（ESCC）的治疗。抗血管生成靶向治疗联合免疫治疗已被初步认可，而三线及以上治疗ESCC的疗效和安全性仍不清楚。本研究旨在回顾性分析在真实世界中安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗对ESCC生存的影响。
方法：对2019年9月至2021年11月期间在上海市胸科医院、上海交通大学附属仁济医院、上海第十人民医院接受安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗的ESCC患者数据进行回顾性分析，收集了人口统计学、既往治疗、体能状态、病理分类、合并症和远处转移器官状态等数据。本研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究者根据RECIST v1.1评估肿瘤反应，根据CTCAE v5.0评估不良事件。
结果：共纳入21例患者。平均年龄为61.5岁（48~77），95.2%的患者为男性。7例（33.3%）有合并症，2例（9.5%）有其他肿瘤史。此外，19例（90.5%）接受过放疗，21例（100.0%）接受过化疗，19例（90.5%）接受过免疫治疗。在所有患者中，1例CR，6例PR，10例SD，ORR为33.3%，DCR为81.0%。mPFS 8.1个月（95%CI 3.8~12.4），mOS未达到。95.2%的患者出现所有级别TRAEs，90.5%为1-2级，仅2例（9.5%）患者出现了3-4级血液学毒性（淋巴细胞减少）。所有AEs经对症处理均有效缓解。
结论：研究数据表明，安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗ESCC疗效良好，获得可喜的ORR、DCR和PFS，且毒性轻微。据我们所知，这是首个证明安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗ESCC有效的研究。该研究表明，安罗替尼联合PD-1抑制剂是用于ESCC患者的一种新治疗方法，需要在更大样本量研究中进一步验证其疗效。
刘俊教授点评
食管癌是抗PD-1单抗免疫治疗有效的瘤种，单药或联合其他治疗药物可改善晚期食管癌的临床预后，鳞状细胞癌获益尤其突出[5]。因此，以抗PD-1单抗为基础的免疫抗肿瘤治疗手段在临床应用越来越广泛。安罗替尼是目前临床常用的一种抗瘤谱较广的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit、Ret等，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤增殖转移的作用，常用于晚期软组织肉瘤、肺癌、食管鳞癌的治疗[6]。
本研究是首个评估安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗ESCC疗效和安全性的回顾性研究，其中19例（90.5%）患者接受过免疫治疗，结果显示，ORR为33.3% (1 CR, 6 PR), DCR为81.0% (1 CR, 6 PR, 10 SD)，mPFS达8.1个月 (95%CI 3.8~12.4) ，95.2%的患者发生TRAEs，仅2例患者发生3级以上的TRAEs。其结果反映了安罗替尼联合PD-1抑制剂后线治疗ESCC的真实世界疗效，支持进一步推荐安罗替尼联合PD-1抑制剂作为后线治疗应用于晚期ESCC治疗中，且该靶免联合方案有望为免疫治疗进展患者提供新选择。
[1] Moujaess E, Haddad FG, Eid R, Kourie HR. The emerging use of immune checkpoint blockade in the adjuvant setting for solid tumors: a review. Immunotherapy. 2019;11(16):1409-1422. doi:10.2217/imt-2019-0087
[2] Kojima T, Shah MA, Muro K, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148. doi:10.1200/JCO.20.01888
[3] Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506-1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6
[4] 王程浩,韩泳涛.2020年中国临床肿瘤学会《食管癌诊疗指南》解读[J].肿瘤预防与治疗,2020,33(04):285-290.
[5] Zhang W, Wang P, Pang Q. Immune checkpoint inhibitors for esophageal squamous cell carcinoma: a narrative review. Ann Transl Med. 2020;8(18):1193. doi:10.21037/atm-20-4625
[6] Shi J, Zhang Y, Wang J, Li J, Li Z. Anlotinib Combined With Chemoradiotherapy Exhibits Significant Therapeutic Efficacy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma [published correction appears in Front Oncol. 2020 Nov 20;10:583499]. Front Oncol. 2020;10:995. Published 2020 Jul 10. doi:10.3389/fonc.2020.00995
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