对于胃癌临床研究方向的思考从未停止过脚步。让我们跟随复旦大学附属中山医院刘天舒教授的介绍，从分子机制层面对胃癌治疗进行分析并加以展望。
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，肿瘤早期研究病房主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市
杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号
胃癌药物研究的发展历程
回顾近10年来的胃癌药物研究发展史可见，其结果是成败参半，甚至阴性研究数量在早期居多。但是，自2021年以来，随着研究基数进一步增大，成功的临床研究也愈来愈多。
长久以来，肿瘤学界普遍公认胃癌异质性较高。
随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐细致入微，由先到后体现在：组织病理分型（Lauren分型和WHO分型）、基因组分型（TCGA分型等）、转录组分型（新加坡胃癌研究组分型ACRG分型）和免疫分型。与此同时，针对胃癌的治疗策略也经历了化疗、靶向治疗、免疫治疗、联合免疫治疗的变迁。
弥漫型胃癌
基于Lauren分型，在组织病理学中，弥漫型胃癌具有以下特点:首先，癌细胞对胃壁的侵犯性更强、预后差；其次，弥漫型胃癌多见于年轻女性；再者，该类胃癌易出现淋巴结转移或者出现腹膜移植。
2019年公布的SOX-DGCA研究结果虽不尽如人意，但它是首个基于Lauren分型进行化疗方案优选的阳性研究，提示至少在中国，SOX方案有可能作为用于弥漫型或混合型胃癌患者的标准一线治疗1。
以刘天舒教授为代表的复旦大学附属中山医院课题组曾于2014年联合哈佛大学基于类器官活体样本库，借助基因组规模ORF screen平台，初步发现CDK4/6抑制剂联合FAK抑制剂在弥漫型胃癌中的抗肿瘤疗效。现阶段存在众多探索弥漫型胃癌的临床研究，然而目前为止，弥漫型胃癌的化疗药物及靶向药物的利用仍处在瓶颈阶段，需要投入更多研究2。
胃肝样腺癌
胃肝样腺癌（HAS）是一种罕见的病理类型，发病率虽低，预后却很差。在病理学层面，肝样腺癌的细胞状态大致相同，但是在分子层面却存在极大的异质性。从国内的三个中心四项研究中收集到的数据显示，经基因测序，四个队列中肝样腺癌的分子特征除TP53高频突变之外，其余分子突变各异。由此可见，若想从病理学角度出发设计试验探究胃肝样腺癌的异质性及治疗策略可谓是大海捞针。
浙一58例AFPGC中，TP53，PCLO，KMT2C高频突变 3
北肿54例HAS中，TP53,ZFHX4,CSMD3/1高频突变 4
北肿24例HAS中，TP53，CEBPA，RPTOR高频突变 5
复旦中山医院54例HAS中，TP53，TTN，MUC19高频突变
（数据还未发布）
刘天舒教授从复旦中山医院21例AFPGC和HAS患者治疗的经验中总结：AFP阳性胃癌（AFPGC）和HAS患者可能会从化疗联合免疫治疗中获益，但更为确切的结论需要在大样本及前瞻性临床研究中进一步验证（Li W…Liu TS, Cancer Management and Research,2020）。刘教授认为，免疫药物作为一种泛抑制药物，针对胃癌这类异质性较强的疾病难免较为棘手，因此未来的研究或可从治疗谱较广、毒性较小的药物入手。
伞式试验/平台设计或成解决方案
2010年ToGA研究6问世，抗HER2治疗为胃癌开启精准治疗大门。然而近十年来，靶向治疗的进展是否就此一帆风顺？
异质性不仅使胃癌罕见病理亚型的治疗进入瓶颈期，而且向现阶段精准治疗模式的推进下了战书。肿瘤学界为了“迎战”胃癌异质性做出了许多努力与尝试。首先，伞式试验非常适用于异质性的研究。
伞式试验
伞式试验（Umbrella Trial），即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的癌症，拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势在于将非常少见的突变事件集中起来，变“少见”事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个体获得精准治疗的机会，都具有特别意义（bioon.com）。
经典的伞式研究以下列举有二。
2019年发表于Cancer Discovery的Victory研究 着重评估了8个生物标志物(RAS突变、TP53突变、PIK3CA突变/扩增、MET扩增、MET蛋白过表达、全阴性、TSC2缺失、RICTOR扩增)，候选标志物包括TP53、PIK3CA、MET、EGFR、FGFR2、RAS和DDR通路7。
今年ASCO年会上报道的K-Umbrella GC研究相较于Victory研究添加了免疫治疗，是胃癌治疗史上规模最大的伞式试验。
平台设计
平台设计是另一种较为适用于异质性研究的实验设计方法，可纳入多种治疗方法、适合不同类型疾病或者同一疾病的不同亚型。平台设计旨在评估多种治疗针对多种疾病的临床疗效，该设计在一个整体临床试验方案中包含有多个子方案，每一个子方案都是一个随机对照试验，一般会采用同一个对照组。平台试验通常会维持试验长期进行，并允许新的试验药物随时加入试验平台，同时，对照药物随着时间推移也可能变更。该类试验需要全国多中心甚至全球多中心参与，希望未来或可填补临床研究中的某些空缺。
1.J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4017)
2.TCGA, Nature, 2014, Zhang, Cancer Discovery,2020 Peng K,Liu TS, Bass. Unpublished data
3.Lu, J., Ding, Y., Chen, Y. et al. Whole-exome sequencing of alpha-fetoprotein producing gastric carcinoma reveals genomic profile and therapeutic targets. Nat Commun 12, 3946 (2021).
4.Liu, Z., Wang, A., Pu, Y. et al. Genomic and transcriptomic profiling of hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Oncogene 40, 5705–5717 (2021).
5.Wang Y, Sun L, Li Z, et al. Hepatoid adenocarcinoma of the stomach: a unique subgroup with distinct clinicopathological and molecular features. Gastric Cancer. 2019;22(6):1183-1192.
6.Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1302]. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
7. Jeeyun Lee, Seung Tae Kim, Kyung Kim, Hyuk Lee, Iwanka Kozarewa, Peter G.S. Mortimer, Justin I. Odegaard, Elizabeth A. Harrington, Juyoung Lee, Taehyang Lee, Sung Yong Oh, Jung-Hun Kang, Jung Hoon Kim, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov 1 October
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