2022年6月9-17日，第27届欧洲血液学协会（EHA）年会将在奥地利维也纳通过线上+线下组合会议的形式举行。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，每年吸引来自全球100多个国家的1万多名专业人士分享全球研究的前沿突破。【肿瘤资讯】现特此整理主席研讨会摘要，以飨读者。
在18-75岁新诊断的FLT3 + ITD + AML患者中比较单药连续治疗联合QUIZARTINIB与安慰剂联合强化诱导和巩固治疗的生存期延长
题目：QUIZARTINIB PROLONGED SURVIVAL VS PLACEBO PLUS INTENSIVE INDUCTION AND CONSOLIDATION THERAPY FOLLOWED BY SINGLE-AGENT CONTINUATION IN PATIENTS AGED 18-75 YEARS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD+ AML
摘要号：S100
汇报人：H Erba (United States)
研究背景
这是全球、随机、双盲、安慰剂(PBO)对照组，Ⅲ期Quantum-first试验(NCT02668653)的首次报告。Quizartinib (Quiz)是一种口服、高效、选择性II型FLT3抑制剂，单药治疗复发性/难治性FLT3-ITD +急性髓性白血病(AML)。研究目的是确定在首次完全缓解[CR1]巩固治疗中，在标准诱导(IND)和缓解后[包括异基因造血细胞移植(allo-HCT)]基础上加用Quiz，然后单药继续治疗长达3年，与单独化疗相比，是否能改善新发FLT3-ITD + AML患者的生存期。
研究方式
研究纳入来自26个国家多个地区的193家研究中心的18-75岁的新诊断FLT3-ITD + AML 患者，被随机分配至Quiz组或安慰剂（PBO）组，并按地区（北美、欧洲和亚洲/其他地区）、年龄（< 60岁，≥60岁）和诊断时白细胞计数(< 40 × 109/L，≥40 × 109/L)分层。在IND开始前，所有患者使用阿糖胞苷100 mg/m2/天（机构标准，200 mg/m2/天，）治疗7天和蒽环类药物（柔红霉素60 mg/m2/天或伊达比星12 mg/m2/天）治疗3天，对如果在IND后骨髓检查时观察到残留AML，则允许进行第二次IND。达到CR或CR伴血液学不完全恢复(CRi)的患者接受长达4个周期的高剂量阿糖胞苷 + Quiz（40 mg/天，第8~21天）或PBO和/或allo-HCT治疗，随后接受长达3年的Quiz（30~60 mg/天）或PBO继续治疗。研究主要终点为总生存期(OS)。
研究结果
2016年9月至2019年8月期间，研究共纳入539例FLT3-ITD + AML患者，患者被随机分配至Quiz组（n = 268)或PBO组(n = 271)治疗。中位年龄为56岁（范围：20～75岁）。
在数据截止日期时（2021年8月），中位随访时间为39.2个月，58例患者继续接受治疗。Quiz组的OS显著长于PBO组（风险比[HR]，0.776；95%CI，0.615～0.979；双侧P = 0.0324).Quiz组的中位OS为31.9个月，PBO组为15.1个月（图1）。CR/CRi率分别为71.6%和64.9%。在157例患者中进行了CR1中的Allo-HCT(Quiz，31%；PBO，27%)。当对 allo-HCT 进行审查时，Quiz组的OS仍具有长于PBO组的趋势（HR，0.752；95%CI，0.562～1.008；双侧P = 0.055）。Quiz组的无复发生存期（RFS）长于PBO组(HR，0.733；95%CI，0.554～0.969)。
尽管各组≥3级不良事件(AE)的发生率相似，但Quiz组≥3级中性粒细胞减少症更常见(18.1%vs 8.6%)。在AE而导致的停药率分别为20.4%和8.6%。共有56例治疗中出现的AE与致死性结局相关(Quiz，11.3%；PBO，9.7%)，主要是由于感染。3/4级心电图QT间期延长发生率分别为3.0%和1.1%。
图1 总生存期分析
研究结论
这项关键研究结果表明，在标准化疗和长达3年的继续治疗的基础上加入Quiz联合治疗方案对75岁以下的新诊断FLT3-ITD + AML成人患者的OS有统计学意义和临床意义的改善。可管理的安全性特征进一步支持在FLT3 - ITD + AML患者中使用Quiz与标准治疗相结合，包括Allo-HCT。
驱动主要纵隔B细胞淋巴瘤发病机制和结局的遗传和流行病学因素
题目：GENETIC AND EPIGENETIC FACTORS DRIVING PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMAPATHOGENESIS AND OUTCOME
摘要号：S101
汇报人：D Noerenberg (Germany)
研究背景
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种侵袭性淋巴瘤，主要累及年轻女性患者。之前在这种罕见疾病中的研究集中于单基因或队列大小有限。该大规模遗传研究目的是为了揭示其PMBCL潜在的遗传发病机制及其对结果的影响。
研究方法
研究通过配对肿瘤/正常全基因组(WGS，n = 14)、全外显子组(WES，n = 78)和靶向测序(TS，n = 486)分析486例既往未治疗的PMBCL患者的标本。为了了解染色质修饰基因ZNF217高度重复突变的后果，研究者对CRISPR / Cas9工程化细胞系进行了功能和多组学分析。
研究结果
WGS/WES揭示了PMBCL中复杂的基因组情况，每个样本的结构变异中位数为85，突变负荷为5个突变/Mb，12个突变编码候选驱动基因(CDG)和4个局灶性体细胞拷贝数畸变（图2a）。除了已知的靶标，在以前与B淋巴瘤发生无关的基因如TOX和TP73（36%和21%）中发现了显著的断裂点。此外，非编码突变聚集在PAX5增强子区域内。
通过鉴定50个复发突变的CDGs，我们显著扩大了已知PMBCL驱动因子的库。10种最常见的突变CDG分别为SOCS1(86%)、B2M(67%)、ITPKB(64%)、ACTB(58%)、STAT6(58%)、IGLL5(56%)、TNFAIP3(53%)、NFKBIE(49%)、GNA13(47%)和ZNF217(36%)。手术突变过程归因于衰老、AID/APOBEC活性、MMR缺陷和DNA-聚合酶ε的非预期错误配对。
接下来，研究者使用PMBCL特异性106基因组对486例样本进行TS。在25个表观遗传修饰因子中发现的复发性病变 > 90%，其中ZNF217是最常见的突变基因之一（图2b）。在Karpas1106P和L428细胞中敲除ZNF217后，研究者证实了增殖、迁移和凋亡的改变。
利用质谱分析，研究者发现ZNF217在含有组蛋白修饰复合物的LSD1、CoREST和HDAC中起作用。因此，敲除ZNF217导致染色质可及性的整体变化，并富集了关键淋巴瘤相关转录因子的差异可及基序，特别是NF-κB、BATF/AP1和IRF家族，以及CTCF，一个整体3D染色质结构的主要调节因子。产生的基因表达以干扰素应答基因和炎症相关转录的变化为特征(Fig2c)。
采用IPI校正的Cox回归模型进行多因素分析。估计的5年PFS和OS分别为77%和86%。在与不良结局相关性最强的基因病变中，我们确定了CD58突变的患者生存期显著缩短（PFS:HR 2.96;p < 0.001；OS：HR 2.55；p = 0.006).相反，突变的DUSP2表明生存期更长（PFS：HR 0.28；p = 0.002；OS：HR 0.15；p =0 .011）（图2d）。值得注意的是，DUSP2突变患者(25%)在比较CHOP样和强化治疗方案时显示CR率、PFS和OS结局相似，表明在该极低风险患者人群中，强化治疗未进一步获益。
图2 PMBCL基因图谱
研究结论
该研究介绍了PMBCL的基因图谱，突出了染色质修饰基因以前未被重视的作用，确定了新的治疗靶点并为指导精准医疗方法提供了坚实的基础。
综合基因组特征揭示了儿童T-ALL癌基因去调节的新亚型和机制
题目：COMPREHENSIVE GENOME CHARACTERIZATION REVEALS NEW SUBTYPES AND MECHANISMS OF ONCOGENE DEREGULATION IN CHILDHOOD T-ALL
摘要号：S102
汇报人：P Pölönen (United States)
研究背景
T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种侵袭性造血系统恶性肿瘤，包括早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病(ETP-ALL)和转化胸腺细胞的白血病。既往TALL基因组研究的队列规模有限，排除了难治性疾病，重点关注基因组编码部分的改变。通过识别编码和非编码改变并定义T-ALL亚型，探讨T- ALL的基因组基础。
研究方法
研究者对入组儿童肿瘤组AALL0434试验的1313例病例进行了全基因组测序(WGS)、全外显子测序(WES)、RNA测序。
研究结果
RNA-seq数据的统一流形近似和投影(UMAP)和基因表达聚类分析确定了16个亚型，其中4个以前未见报道。此外，研究者可以将现有的亚型分为具有常见亚型定义改变的较小亚组，如结构变异(SV)和拷贝数变异(CNV)。TLX1激活与TLX1-TCR SVs和TLX1染色体结构域缺失有关，而TLX3失调与TLX3-BCL11B增强子劫持有关，但也通过TLX3-TCR、TLX3-CDK6重排。本研究发现了两个独立的NKX2-1失调组，一个以TCR重排和RPL10突变为特征，另一个以NKX2-1 CNVs、14号染色体染色体染色体碎裂或MYBTCR重排为特征。研究者观察到一组不同的9例病例，年龄1-2岁，有复发性STAG2-LMO2重排，1例患者有STAG2突变失活和CELF1增强子被LMO2劫持。
此外，研究者发现一组22例ETP-ALL高度富集，具有以下标志性病变：BCL11B增强子扩增、涉及ARID1B增强子劫持的BCL11B位点SVs、CCDC26和6号染色体lincRNA位点的新型CD34 + 增强子劫持。
基于基因表达的聚类无法根据TAL1、TAL2、LMO1、LMO2、LYL1表达及其各自的激活机制对患者进行分层。然而，WGS通过确定几种类型的激活机制和每个癌基因的共同改变，能够进一步描述这些患者的特征。研究者鉴定了典型事件，如TAL1-STIL融合、TCR重排和TAL1/LMO1/LMO2调节区插入缺失激活，但也鉴定了新事件，如TAL1下游的CD34特异性增强子重复和LMO2劫持BCL11B增强子。研究中还观察到两个较小的TAL1/LMO2激活簇，其中一个39例与TAL1/LMO2激活和RPL10突变相关，另一个8例患有难治性疾病（第29天MRD > 5%）。HOXA基因表达相关亚型由涉及KMT2A或MLLT10和PICALM/DDX3X或HOXA9-TCR SVs的融合定义。此外，通过分析显示通过HOXA13或ZFP36L2重排和NUP98/NUP214融合分离患者。有趣的是，涉及HOXA13和HOXA9的HOXA位点断裂点在不同的染色质区室中，并与HOXA13或其他HOXA基因的相互排斥激活相关。值得注意的是，HOXA13失调与ETP-ALL和频繁的BCL11B增强子劫持相关，而HOXA9断裂点通常涉及TCRg，并且是非ETP。
研究结论
对入组AALL0434研究的所有儿童进行的大规模分析已确定TALL中新的亚型定义病变，包括可能导致T-all中癌基因失调的候选新型增强子劫持事件和增强子重复。
ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T ARI0002H分次初始治疗和较高剂量治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性
题目： EFFICACY AND SAFETY OF ARI0002H, AN ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T CELL THERAPY WITH FRACTIONATED INITIAL THERAPY AND BOOSTER DOSE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
摘要号：S103
汇报人：C FERNÁNDEZ DE LARREA (Spain)
研究背景
ARI0002h是一种慢病毒自体CAR T细胞产品，具有4-1BB共刺激结构域和靶向BCMA的人源化单链可变片段。在临床前研究中，这种学术CAR-T已经证明了强效的体外和体内活性。
研究方法
年龄为18-75岁的RRMM患者如果有可测量的疾病，接受≥2种既往治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体，并且对最后一线治疗难治，则有资格参加本研究。单采后允许进行桥接治疗。
使用环磷酰胺(300 mg/m2)和氟达拉滨(30 mg/m2)作为淋巴细胞耗竭方案。目标剂量为3 × 106/kg CAR + 细胞，分次给药(10%/30%/60%)，两次输注之间至少间隔24h。对于首次给药后达到任何缓解级别且无并发症或严重并发症的患者，计划在首次给药后至少4个月进行3 × 106 CAR + 细胞/kg的第二次给药。
主要目的是首次输注前3个月内的总缓解率（ORR；至少部分缓解-PR-）和前30天内细胞因子释放综合征(CRS)和/或神经毒性的发生率。
研究结果
截至2022年2月9日，35例RRMM患者（中位年龄61岁）被纳入试验。4例患者因MM进展无法接受ARI-0002h，1例死于感染。因此，30例患者接受了ARI0002h细胞（改良的意向治疗人群），其中47%接受了桥接治疗。中位CAR-T细胞生产时间为11天（范围：9~14天），生产成功率为100%。
ARI0002h给药后存活患者的中位随访时间是16个月。30例可评价患者的ORR为100%，严格意义的完全缓解(sCR)加非常好的部分缓解(VGPR)率为90%。至首次缓解的中位时间为1个月。在第 + 100天的26例MRD可评价患者中，92%的患者经NGF检测为骨髓MRD阴性。53%的患者在16个月时存活且无疾病进展。未达到中位总生存期(OS)，16个月OS率为80%（图3）。
> 70%的患者报告的AE为CRS（87%；等级[gr]3/4 0%；gr 173%）、中性粒细胞减少症(97%；gr 3/4 100%)、贫血(85%；gr 3/4 43%)和血小板减少症(79%；gr 3/4 70%)。CRS的中位持续时间为4天（范围112天）。未报告CAR-T细胞相关性神经毒性病例。分别有76%（主要是持续性1级CRS）和12%的患者接受了Tocilizumab和皮质类固醇治疗。
ARI0002h细胞在第14天出现扩增峰值（范围7天-6个月）。24/28例合格患者(86%)接受第2次给药（范围：1.2-3 × 106 CAR + 细胞/kg）。首次输注后的中位时间为4个月，38%接受了第二次淋巴细胞耗竭方案。第二次输注后未报告相关毒性。7例患者(29%)在回输后缓解改善。
图3 ARI0002h 的PFS与OS
研究结论
ARI0002h是首个用于RRMM的ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T，已证明具有深度和持久的缓解以及良好的安全性特征，包括无神经毒性和加强剂量使用的可行性。
RBPS失调导致高核和核糖体功能亢进导致骨髓功能衰竭
题目：RBPS DYSREGULATION CAUSE HYPER-NUCLEOLI AND RIBOSOME GAIN-OF FUNCTION DRIVING BONE MARROW FAILURE
摘要号：S104
汇报人：Aguilar-Garrido
研究背景
核仁和核糖体交互对话调节细胞翻译能力。其失调和损害驱动核糖体和核仁应激(NS)，与癌症的生物学机制有关。核糖体病是一组以核糖体缺陷导致包括骨髓衰竭在内的复杂综合征为特征的疾病。
hnRNP K是一种RNA结合蛋白(RBP)，负责将新生RNA（核仁）加工成成熟mRNA（核糖体）。我们的研究发现了一种新的核糖体功能获得性核糖体病表型，通过RBP hnRNP K失调导致的超核仁生成。该研究旨在阐明hnRNP K失调如何影响造血干细胞生物学。
研究方法
使用CRISPR/SAM在MEFs中建立Hnrnpk过表达。使用Click-iT OPP检测整体蛋白质合成，通过蛋白酶体20S活性评价蛋白酶体功能，通过共聚焦显微镜评价Ncl，NS传感器标记分析NS标志。为了在细胞中引起NS，研究者使用了放线菌素D损伤。进行细胞周期FACS分析(DAPI)和衰老试验（β-半乳糖苷酶染色）。qRT-PCR和WB（p21、p16、c-Myc和mTor）阐明了分子机制。为了研究体内hnRNP K过表达的影响，研究者建立了出生后30-60天激活的可诱导他莫昔芬小鼠模型(HnrnpkTg-Ubc-creERT2)。通过Kaplan-Meier评价生存期，并通过症状、体征、CBC和骨髓IHC组(CD34、Gr1、B220、MPO)描述表型。
研究结果
hnRNP K过表达细胞导致Ncl、mTor和c-Myc的蛋白和基因表达增加（图4AB）。
此外，研究发现整体蛋白质合成增加（图4 C-D）。然而，hnRNP K的升高与蛋白酶体功能呈负相关，蛋白酶体功能显著下降（图4E）。NS诱导促进较高的hnRNP K表达。
hnRNP K过表达的细胞显示NS标志与核仁数量、核仁和细胞核总面积的增加相关（图4F-G）。
细胞周期分析证实阻滞的G2/M期细胞增加（图4H-I），与p21和p16水平增加相关，均导致衰老细胞表型（图4J-L）。
HnrnpkTg-Ubc-creERT2小鼠广泛Hnrnpk过表达（图4M），寿命缩短（图4N），主要是由于异型增生和骨髓衰竭表型，CD34和b细胞急剧减少，白细胞减少，贫血和血小板减少。（图4O-Q）。
图4 分子机制
研究结论
这是首次报道核仁/核糖体功能获得诱导骨髓衰竭核糖体病表型。hnRNP K的过表达驱动核仁活性的增加，通过对Ncl、c-Myc或mTor两个系统相关分子的调控，导致核糖体生物合成和更高的整体翻译。研究发现体内hnRNP K过表达驱动骨髓衰竭表型，通过触发细胞衰老的核糖体失调促进造血干细胞的耗竭。
皮下Epcoritamab剂量递增治疗复发难治大B细胞淋巴瘤
题目：PRIMARY RESULTS OF SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB DOSE EXPANSION IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA：A PHASE 2 STUDY
摘要号：LB2364
汇报人：Catherine Thieblemont
研究背景
最近针对复发难治（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL），出现了多种新型作用机制的治疗方法，但仍未满足耐受性更好、更易获取、诱导更深、更持久治疗反应的需求。Epocoritamab是一种新型皮下注射（SC）的CD3/CD20双特异性抗体，以单药剂量递增模式或是与其他标准治疗联合的模式，可对所有B细胞NHL亚型显示出初步的抗肿瘤活性。本研究报告了2期研究（EPCORE NHL-1；NCT03625037）中SC epcoritamab治疗R/R B细胞NHL的LBCL扩展队列的主要研究结果。
研究方式
R/R CD20+LBCL成年患者接受epcoritamab治疗（开始、中间剂量后使用全量48mg），1ml SC注射，28天1周期（C）（QW：C1-3；Q2W：C4-9；Q4W：C≥10），直到疾病进展或发生不可接受毒性。缓解CRS措施包括epcoritamab剂量递增和激素（仅C1）。
研究结果
截至2022年1月31日，共招募157例患者，包括DLBCL（双/三打击和转化），高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），原发纵隔LBCL（PMBCL）或滤泡淋巴瘤（FL）3B。中位年龄64岁（范围20～83），49.0%≥65岁，18.5%≥75岁，中位治疗线数（LOT）3（范围～11），距初始诊断中位时间1.6年。值得注意的是，61%患者（38.9%）接受过CAR-T治疗（6个月内75%进展），31例（19.7%）接受过ASCT治疗（12个月内58%进展）。61%原发难治，83%末线LOT难治。中位随访10.7个月，根据Lugano标准、PET-CT结果，由IRC评估的总缓解率（ORR）63%，完全缓解（CR）39%。
未接受过CAR-T治疗患者的ORR/CR率为69%/42%，接受过CAR-T治疗的患者为54%/34%。中位缓解持续时间（mDOR）12个月，达到CR患者的mDOR尚未达到，9个月（KM预估）时89%仍处于CR。ORR在预先指定的亚组中相似，包括年龄，既往LOT和新发或转化性疾病。最常见的治疗突发AEs（TEAEs）是任何级别的细胞因子释放综合征（CRS；49.7%）、发热（23.6%）、疲劳（22.9%）、中性粒细胞减少（21.7%）和腹泻（20.4%）。12例（7.6%）患者因TRAEs导致治疗中断，3例认为与治疗相关（CRS、加重的CLIPPERS和ICANS）。CRS事件发病率：G1 31.8%，G2 15.3%和G3 2.5%；事件主要发生在C1D15的第一个全量后（SC注射后中位20小时发作；中位至缓解时间为48 h），22例（14%）患者接受了托珠单抗治疗。10例患者（6.4%）发生ICANS，除1例外其他均为G1/2，G5 ICAN是唯一与治疗相关死亡。
研究结论
SC epcoritamab使用方便，表现出具有临床意义且颇有竞争力的疗效，包括在充满挑战的高度难治LBCL患者中获得深度持久的缓解，无论患者是否接受过CAR-T治疗都可获得疗效，未接受过CAR-T治疗的患者epcoritamab单药治疗后的缓解百分比更高。SC epcoritamab的安全性可管理，与既往结果一致。值得注意的是，多数CRS事件为低级别，发生在C1期间，ICAN很少，几乎没有因为AEs而停药。
1.Erba H, et al.QUIZARTINIB PROLONGED SURVIVAL VS PLACEBO PLUS INTENSIVE INDUCTION AND CONSOLIDATION THERAPY FOLLOWED BY SINGLE-AGENT CONTINUATION IN PATIENTS AGED 18-75 YEARS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD+ AML.EHA Library. Erba H. 06/11/22; 356965; S100
2.Noerenberg D.et al.GENETIC AND EPIGENETIC FACTORS DRIVING PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMA PATHOGENESIS AND OUTCOME.EHA Library. Noerenberg D. 06/11/22; 356966; S101
3. Pölönen P et al.COMPREHENSIVE GENOME CHARACTERIZATION REVEALS NEW SUBTYPES AND MECHANISMS OF ONCOGENE DEREGULATION IN CHILDHOOD T-ALL
EHA Library. Pölönen P. 06/11/22; 356967; S102
4. Fernandez De C,et al. EFFICACY AND SAFETY OF ARI0002H, AN ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T CELL THERAPY WITH FRACTIONATED INITIAL THERAPY AND BOOSTER DOSE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA.EHA Library. Fernandez De C. 06/11/22; 356968; S103
5. Aguilar-Garrido P,et al.RBPS DYSREGULATION CAUSE HYPER-NUCLEOLI AND RIBOSOME GAIN-OF-FUNCTION DRIVING BONE MARROW FAILURE.EHA Library. Aguilar-Garrido P. 06/11/22; 356969; S104
6. Thieblemont C , et al.PRIMARY RESULTS OF SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB DOSE EXPANSION IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA: A PHASE 2 STUDY.EHA Library. Thieblemont C. 06/11/22; 366208; LB2364
排版编辑：Luna
苏公网安备32059002004080号
