近日，万众瞩目的2022年度ASCO美国肿瘤学会年会顺利召开，各国专家分享了各自领域的研究新突破。非小细胞肺癌领域作为目前高度体现精准治疗的一大癌种，备受各界关注，在本次ASCO大会中，非小细胞肺癌领域也有多项新研究取得了突破。【肿瘤资讯】有幸邀请到天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授、天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授以及吉林大学白求恩第一医院崔久嵬教授围绕本届大会肺癌领域的突破进展及对未来肺癌治疗的展望畅所欲言。
天津医科大学肿瘤医院副院长
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委
CACA肿瘤临床研究管理学专委会副主委
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
CACA肺癌专业委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会肿瘤学专委会主任委员
天津医科大学肿瘤医院生物治疗科主任
天津市医学会肿瘤学分会主任委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO恶性黑色素瘤专家委员会常务委员
CSCO罕见肿瘤专家委员会常务委员
“国家特支计划”百千万工程领军人才，人社部“万人计划”领军人才，国务院政府特贴获得者。主编《实体肿瘤细胞免疫治疗》，在Signal Transduct Target Ther. ，Clinical Cancer Research等杂志发表SCI论文70余篇（通讯作者）。
吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林省生物治疗重点实验室负责人
吉林大学肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学（CSCO）常务理事
中国抗癌协会第一届青年理事会 副理事长
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 常务委员兼秘书长
中国研究型医院生物治疗委员会 副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会 副主任委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员
中国肿瘤青年科学家奖获得者
吉林省青年科技奖特别奖获得者
细数ASCO大会肺癌亮眼研究，各靶点皆有突破
黄鼎智教授：本次ASCO可谓精彩纷呈，非小细胞肺癌靶向治疗这一块令人印象深刻的是既往靶向治疗领域“难啃的硬骨头”，如EGFR 20外显子插入和KRAS靶点。CLN-081在临床前研究显示对常见EGFR突变中的敏感突变及少见突变如T790M、20ins均表现出有效抑制，从一定程度上靶向的更精准，避免过高毒性。本次公布的73例EGFR 20外显子插入患者接受30mg到150mg CLN-081治疗，全人群有效率达到38.4%，DCR达到95.9%，mDoR和mPFS都达到10个月。在100mg最佳剂量组有效率达到了41%，mPFS也达到了12个月。DZD9008的剂量爬坡试验也拿到了很好的数据，总体人群ORR为40%，mDoR达到了5.9个月，最佳剂量200mg组ORR为55.6%，非常亮眼。过去我们认为EGFR 20外显子插入被认为是一个令人头疼的难治性位点，近两年来已经陆续有众多药物不断取得突破性进展。
本次大会中KRAS靶点同样引人关注。过去，KRAS被认为是不可成药靶点，但去年开始Sotorasib在KRAS G12C位点的数据取得突破，研究发表于《新英格兰医学杂志》。今年再次刊登了一项突破性进展，即本次ASCO大会上公布进展的Adagrasib，数据同Sotorasib一样亮眼。当然KRAS 非G12C位点需进一步探索，今年ASCO上的一项壁报讨论也提示RAF/MEK抑制剂VS-6766与mTOR抑制剂取得了一定疗效，提示我们对于KRAS 非G12C突变患者，可以尝试类似mTOR抑制剂联合MAPK通路抑制剂的双通路组合，可能会取得一定疗效。
任秀宝教授：本次ASCO大会进展让我印象特别深刻的是两项针对EGFR-TKI耐药问题的研究CHRYSALIS与CHRYSALIS-2。EGFR靶点耐药依然是目前临床上面临的最大问题，本届ASCO大会上再次验证了靶向EGFR与MET的双特异性抗体Amivantamab在临床实践中的疗效。Amivantamab针对MET靶点，无论是初治患者还是既往接受过小分子靶向药治疗的患者，均显示出非常不错的有效率，针对小分子靶向MET抑制剂耐药的患者仍然有接近20% 的有效率，我认为这对于EGFR耐药继发MET突变的非小细胞肺癌人群的精准治疗又提供了一个非常好的策略手段。CHRYSALIS-2研究对于奥希替尼耐药后的患者，Amivantamab联合三代EGFR抑制剂Lazertinib有效率为33%，这个结果同样令人惊喜。
另外由于RAS靶点所在通路的复杂性临床上一直没有很好的治疗手段，今年ASCO会议报道了KRAS G12C相关数据令人眼前一亮。这些少见靶点非小细胞肺癌的未来趋势随着更多新药物的出现，在精准诊断的前提下精准治疗一定会成为未来的治疗手段。
崔久嵬教授：本次ASCO大会中， KRAS G12C突变非小细胞肺癌的KRYSTAL-1研究令我印象深刻，既往接受铂类化疗或免疫治疗的患者口服adagrasib治疗，随访一年多的ORR达42.9%，DCR达79.5%，mDoR达8.5个月，mPFS达6.5个月以上， mOS达到了12.6个月，这项研究显示了adagrasib的有效性。过去，KRAS G12C被认为是不可成药位点，但在2021年5月，FDA批准sotorasib（AMG510）成为KRAS G12C突变肺癌患者的可选方案，这是一个里程碑，正式宣告既往认为不可成药的KRAS G12C位点也进入了靶向治疗时代。KRAS G12C突变在我国NSCLC肺癌患者群体中占比约3%，但是治疗方式非常有限，预后较差。本次KRYSTAL-1研究的二线队列结果为KRAS G12C突变的靶向治疗带来新的突破，同样是里程碑式的进展。
EGFR 20外显子插入的研究同样令我印象深刻，既往使用靶向药物治疗的不良反应发生率较高。 CLN-081可以独特地结合到EGFR交联区的ATP结合位点，对EGFR突变的位点（包括20外显子插入）都具有较好治疗效果。最佳剂量100mg组可达到41%的有效率，在最高剂量150mg组只有一例患者出现三级皮疹，两例患者出现三级腹泻，小于此剂量时便再没有三级皮疹或腹泻，显示出安全保障前提下的有效性。EGFR 20外显子插入约占EGFR突变的4%~10%，针对该靶点的研究较为艰难，目前CLN-081已获得FDA的突破性疗法认定，可以说20外显子插入突变患者的诊疗也即将进入精准个体化时代。
法国RWS公布结果达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF肺癌效果显著
黄鼎智教授：今年ASCO大会更新的法国大型真实世界研究IFCT-2004 BLaDE队列中达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600阳性NSCLC的生存数据，44例一线治疗的患者的中位PFS为18.2个月，中位OS为24.1个月，ORR为82.9%，疗效显著。根据全球多中心Ⅱ期注册研究BRF113928研究的数据结果：初治患者队列的ORR为64%，中位PFS 14.6个月，中位OS 24.6个月，长期随访显示初治患者的5年OS率为22%。这一真实世界研究结果与注册研究一致，同时也支持达拉非尼联合曲美替尼在一线治疗中的应用。
达拉非尼联合曲美替尼也被《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》列入BRAF V600突变患者的Ⅱ级推荐，成为指南推荐的唯一精准治疗方案。目前，该方案也已被美国国家综合癌症网络NCCN、欧洲肿瘤内科学会ESMO等国内外多个指南推荐作为BRAF V600突变非小细胞肺癌的一线治疗选择。BRAF突变发生率并不高，大约仅有1.5%~3.5%，其中最常见的是BRAF V600E突变。但是由于我国肺癌患者基数非常大，因此虽然突变频率不高，这类患者却并不罕见。随着NGS、RT-PCR等基因测序技术的应用，我们在临床诊疗中看到不少存在BRAF突变患者，希望这些患者都将有机会从达拉非尼联合曲美替尼方案中获益。
任秀宝教授：在恶性黑色素瘤领域，BRAF V600E突变人群应用达拉非尼联合曲美替尼的治疗模式已经非常成熟。近些年，NSCLC相关数据的公布无疑又给达拉非尼联合曲美替尼模式的延展提供了证据。BRAF突变还会牵扯到下游信号通路，因此使用达拉非尼联合曲美替尼这种BRAF与MEK抑制剂联合治疗模式才能达到更好疗效。既往注册研究里BRAF V600E突变的初治人群ORR达64%，今年公布的法国真实世界研究中达拉非尼联合曲美替尼联合模式在44例初治NSCLC患者有效率可以达到82.9%，中位PFS为18.2个月，中位OS为24.1个月，再次验证一线长生存，足见BRAF V600靶点的宝贵。
达拉非尼联合曲美替尼方案的应用前景也将不止局限于黑色素瘤与NSCLC，在甲状腺癌、结直肠癌等癌种中也会有BRAF突变，达拉非尼联合曲美替尼模式都值得尝试，当然，不同瘤种的有效率和OS数据会有所不同。此外达拉非尼联合曲美替尼模式的安全性随着我们临床应用增多也获得了越来越多的肯定。
崔久嵬教授：既往研究已证实达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E型NSCLC患者中的疗效。今年ASCO上公布了一项法国真实世界研究的结果，它进一步评估了达拉非尼联合曲美替尼在真实世界中治疗163例BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者的疗效，中位随访时间27.4个月， 44例一线接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的患者mPFS能达到18.2个月，中位OS达到24.1个月，ORR可达82.9%，即使后线接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的患者，12个月OS率也可达67.4%，而mPFS达到了10.4个月，中位OS达到19.7个月，ORR为73.8%，无论是一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼都显示了非常出色的疗效。
目前，达拉非尼联合曲美替尼已经随着获批写入了我国CSCO非小细胞肺癌诊疗指南，成为针对BRAF V600E突变靶点的唯一靶向治疗方案，同时该方案也获得了美国NCCN指南、欧洲ESMO指南等推荐，作为针对BRAF V600E突变型NSCLC患者的一线治疗选择。
治疗方案日新月异，希望多角度保障用药可及性
黄鼎智教授：随着检测技术的发展、提高检出率以达到早诊断早发现早治疗的目标同时，如何才能让更多患者接受到疗效更好的治疗方案，就需要讨论费用的问题。我希望达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案可以尽快进入医保目录中，这样才能给患者带来更大获益。当然，也建议补充商保覆盖更多患者，给患者提供更多经济方面的支持，使患者可以接受到更先进的标准治疗方案。
任秀宝教授：精准治疗的发展离不开精准诊断，更准确、更便利、更经济的精准诊断才能带来精准治疗的普及，使患者获益更多。对于广大患者来讲，除好的疗效与方便用药之外，经济成本也是考量因素。从药物经济学角度看，我希望达拉非尼和曲美替尼可以尽快进入医保目录和提供补充报销能够给患者提供最大程度的保障，那么患者会更有安全感，治疗依从性也会更高。因此，我认为不仅要治疗效果更好，花费也得更少，这也是医学发展的综合性目标。
崔久嵬教授：目前，非小细胞肺癌的靶向治疗领域可谓日新月异，不断有新药研发取得突破。我认为未来有以下几项趋势。首先，目前针对已经有药品获批的靶点，仍然有新药在研究、更迭，为患者带来新的希望，而过去认为不可成药的靶点因为技术的发展也在带来新的突破，另外针对靶向治疗的耐药难题，近些年来，除了攻克继发耐药靶点之外，使用ADC类药物研究如何跨过细胞内耐药信号通路机制，也同样为患者带来了新的希望。目前，精准靶向治疗的疗效已经得到了验证，个体化治疗也将成为未来重要的研究方向，医生与患者的选择会不断被丰富，新发现的靶点也将得到对应的靶向药物，耐药问题也将一步步被攻克，从而延长患者的生存。
MCC号TML22062550有效期2023-06-22，资料过期，视同作废。
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