DLBCL MCD亚型是淋巴瘤中侵袭性高、易结外累及、预后差的亚型之一。尽管R-CHOP方案能够改善DLBCL大部分患者预后，但是如何更好提升MCD亚型患者疗效仍然需要更多的循证研究来进一步证实。
奥布替尼作为中国本土自主研发的BTK抑制剂，在一代BTK抑制剂的基础上通过结构优化，提高了靶点结合的特异性，降低了脱靶效应，在保证疗效的同时提高药物的安全性。
在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会奥布替尼发布了一项基于分子分型的MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)真实世界研究结果，一线和二线患者CR率分别为75.00% 和66.67%，且安全性可控。
本文特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、黄海雯教授就ASCO大会奥布替尼结果、DLBCL诊治现状、BTK抑制剂的应用进行解读与探讨。
主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》杂志总编辑
诊断技术的发展帮助临床深入认识DLBCL
淋巴瘤是发病率高、异质性强的一组疾病，部分亚型预后较差。随着诊断技术发展的我们对淋巴瘤的认识越来越深，新药的使用使很多患者的生命得到了延长。
从诊断方面，淋巴瘤诊断从病理活检、传统影像学检查，到目前PET-CT检查、基因检查以及NGS、NGF的应用，不仅提高了淋巴瘤诊断的正确率，也为我们了解疾病发展以及淋巴瘤的生物学行为提供了更多信息。
而正因此，临床才进一步通过对患者高危风险预后因素进行分析，在细胞起源为基础分型(COO)的基础上，进一步提出以基因为基础的分型。此种分型方法的提出，不仅是COO分型的补充，在靶向治疗时代为临床靶向治疗药物的选择提供了一定的思路。
靶向药物加入进一步改善患者生存
从治疗方面，淋巴瘤靶向治疗药物越来越多，早已不是只有利妥昔单抗可用的局面。像目前ADC药物、BTK抑制剂、免疫调节剂以及CAR-T细胞治疗等多种治疗手段都为淋巴瘤患者提供了更多选择。
近几年我们也高兴地看到越来越多的民族药企在研发上有所成就。血液肿瘤是研发热点之一。BTK抑制剂、BCL-2、ADC、PI3K抑制剂在国内均有研发。
在今年的ASCO大会上，我们也注意到奥布替尼进一步探索了其在DLBCL MCD亚型真实世界的应用，在大会上发布了初步疗效及安全性分析结果。这个结果也为MCD亚型患者的治疗提供了一定的依据，期待更多人群的结果在未来能够公布。
真正做到个性化治疗还需要付出努力
首先，精准诊断、个体化治疗是我们反复讨论的话题。但是如何做到这一步还需要付出很大的努力。完善患者相关检查、做好随访、总结患者使用后的经验是临床最基本的工作。
苏州大学附属第一医院依托科研力量，积极探索新治疗手段，从诊断到治疗为患者提供个性化精准治疗方案及全程管理。国家血液系统疾病临床医学研究中心苏州大学附属第一医院血液科在淋巴瘤精准分型、靶向治疗、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗经验丰富，为患者提供优质医疗服务。
苏州大学附属第一医院
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，淋巴瘤病区负责人
中华医学会血液学分会 淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会 淋巴血液学组委员
中国医药教育协会 淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员
江苏省淋巴瘤专业委员会，副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟，副主席
1996年毕业于苏州医学院、2003年获得硕士学位、 2009年获得博士学位
2005.9-2006.3 香港大学医学院，研究助理
2006.10-2007.10法国蒙贝利埃大学医院，住院医师
2009.10-2010.2法国蒙贝利埃大学医院， 访问学者
2013.8-2013.10美国加州大学洛杉矶分校，访问学者
以基因为基础的DLBCL分型受到重视
2000年根据基因表达谱（GEP）技术将DLBCL分为GCB型、ABC型和未能确定细胞来源的三种类型1，奠定细胞起源（COO）分型在DLBCL诊疗中的重要地位，但无法就高危亚型进行进一步识别2。
2018年Staudt教授团队将DLBCL分为四分型（BN2型、EZB型、MCD型、N1型），结果显示经R-CHOP like方案治疗后MCD，N1，BN2和EZB预计5年总生存率分别为26％，36％，65％和68％，提示R-CHOP like方案对于不同基因分型的疗效存在较大差异，同时MCD亚型预后最差3。2020年增加A53和ST2 两种分型，并将EZB分为MYC+和MYC-两种类型2。
MCD亚型中原发结外淋巴瘤比例显著高于其他亚型，且与B细胞受体（BCR）信号通路密切相关，因此对于不同DLBCL亚型可采取相应的靶向治疗策略4。
在临床上，结合不同分型模型共同判断预后，通过对患者基础特征、既往对治疗反应特别是对药物耐受性等方面综合考虑，以患者为中心进行个体化治疗。
BTK抑制剂在特殊亚型DLBCL的探索中
可见疗效提升
BTK是BCR信号通路的关键组成部分，在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要角色。BTK抑制剂通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖的B细胞的生长和转移5。
在MCD亚型中，BTK抑制剂可以摧毁My-T-BCR超复合物（该复合体包含了MYD88、TLR9和BCR CD79A和CD79B），从机制上显示BTK抑制剂可以在MCD亚型中抑制NF-κB信号通路，从而发挥抗肿瘤作用6。
Phoenix研究是一项评估BTK抑制剂联合R-CHOP方案治疗包括BCL2及MYC阳性双表达患者在内地non-GCB亚型DLBCL患者的3期临床试验，主要终点为ITT人群和ABC亚组的EFS。研究结果显示，含BTK抑制剂方案可改善MYC/BCL2双表达患者EFS，尤其对60岁以下患者有显著OS获益。最新亚组分析显示：MCD和N1两个基因亚型患者使用BTK抑制剂联合R-CHOP方案治疗后年轻患者的3年生存率高达100%，而R-CHOP组仅有50%左右7。
对于R/R DLBCL，奥布替尼联合新型CD20单抗治疗R/R DLBCL的CR率达35%8。
我们中心在奥布替尼上市后也有部分患者接受其治疗。我们的体会是奥布替尼的脱靶效应、不良反应确实比其它BTK抑制剂要好很多。
奥布替尼此次在ASCO发表结果显示其在MCD亚型具有较好的疗效及安全性
ASCO大会发表了奥布替尼联合治疗方案治疗MCD亚型DLBCL患者的真实世界数据，该研究患者中位年龄为66岁，所有患者均接受至少一次疗效评估，一线和二线患者CR率分别为75.00% 和66.67%，较Guidance01研究中MCD亚型对照组中的CR率（54%）9有明显提升。并且该研究显示奥布替尼安全性可控，最常见不良反应为血液学事件，且在接受支持治疗后快速改善。未发生脱靶相关的不良反应如房颤、腹泻、严重出血等等。该研究表明，奥布替尼与CD20联用的治疗方案在MCD型DLBCL患者中表现出良好的疗效和安全性10。
BTK抑制剂选择时
要从安全和疗效方面进行双重考虑
目前国内已上市的BTK抑制剂有奥布替尼、伊布替尼、泽布替尼。
从安全性方面进行比较，脱靶效应是伊布替尼产生不良反应的主要原因，二代BTK抑制剂对靶点的选择性较高5。奥布替尼通过结构优化，和BTK活性中心更匹配，从而提高BTK激酶抑制性和选择性11。
奥布替尼在浓度仅有1μM对>90%以上位点有明显抑制作用，而对其它激酶并无明显抑制作用；这得益于奥布替尼的结构优化，奥布替尼可最大程度避免由于脱靶效应带来的不良反应12。
从疗效方面进行考虑，抗CD20单抗是非霍奇金淋巴瘤的主要治疗药物，ADCC是发挥抗肿瘤作用的重要机制。传统的BTK抑制剂因为脱靶效应抑制NK细胞上的ITK，进而削弱抗CD20单抗的ADCC效应而没有达到协同抗肿瘤效果。奥布替尼具有更佳的激酶选择性，对ITK靶点抑制作用弱，不影响ADCC效应，与抗CD20单抗联合应用具有更好的协同抗肿瘤作用13。
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