2022年6月3日至7日，一年一度的肿瘤领域盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）于美国芝加哥盛大召开。多项肿瘤学重磅进展于会议期间公布，其中由中山大学附属第六医院牵头，全国28家高水平医院共同参与开展的OPTICAL研究结果以口头报告的形式公布，备受业内关注。该研究也是今年ASCO会议上结直肠癌领域唯一来自中国的口头报告研究。本文有幸邀请到OPTICAL研究的通讯作者，也是该研究的口头报告者——中山大学附属第六医院邓艳红教授，对该研究进行深入解读。
局部进展期结肠癌预后仍待改善，OPTICAL研究应势而生
Ⅲ期或高危Ⅱ期结肠癌患术后接受5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂的辅助化疗成为标准治疗已经近20年，这种标准治疗的模式下，仍有20%-30%的患者术后出现疾病复发。为了减少复发转移，多个临床研究在辅助治疗中探索加入对于转移性结直肠癌有效的药物，包括伊利替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，遗憾的是这些研究告失败。而术前新辅助化疗潜在能缩小肿瘤，杀灭远处微小病灶，有望降低复发转移，且已在多种恶性肿瘤治疗中被证明有效，但在结肠癌中仍不明确。随着影像学技术的发展，术前CT也为预测患者预后并筛选出高复发风险人群接受术前新辅助化疗提供了保障。
为探索新辅助化疗在局部进展期结肠癌的疗效和安全性，中山大学附属第六医院牵头，全国28家高水平医院参与，共同开展了OPTICAL研究[1]。OPTICAL研究是一项多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，评估了围手术期化疗（新辅助化疗+手术+辅助化疗）相比目前的标准治疗模式（手术±辅助化疗）是否可以进一步提高局部进展期结肠癌患者的预后。
OPTICAL研究结果闪耀ASCO，带来新辅助化疗安全有效新策略
研究方法
研究的纳入标准为：年龄18-75岁，体能状态评分 0-1，病理活检证实为结肠腺癌且距肛缘≥12cm，术前CT评估临床分期为T4期或T3期且肿瘤侵犯固有肌层深度≥5mm的进展期结肠癌患者。所有患者按照1:1的比例随机分配至试验组或标准治疗组，随机分层因素包括研究中心、cT和cN分期。试验组患者接受3个月的mFOLFOX6或CAPOX方案新辅助化疗，随后接受手术治疗，术后继续行3个月的辅助化疗。标准治疗组患者直接行结肠癌手术治疗，随后由研究者根据术后病理TNM分期选择辅助化疗方案。研究的主要终点是基于改良意向治疗人群（mITT）的3年无病生存（DFS）率，次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、肿瘤降期、总生存期（OS）等。
研究结果
2016年1月6日至2021年4月3日，研究共入组752例患者，其中744例被纳入mITT分析集（试验组371例，标准治疗组373例）。研究的中位随访时间为32.5个月。
试验组3年DFS率为78.4% (95%CI 73.5-83.3)，标准治疗组为76.6% (95%CI 71.9-81.3)，两组DFS率未见显著差异（HR 0.78，95%CI 0.55-1.10；P=0.16）。（见图1）
图1. mITT分析集DFS率
亚组分析显示，在女性患者中，试验组3年DFS为84.2%（95%CI 77.7-90.7），标准治疗组3年DFS为74.7%（95%CI 67.1-82.3）。试验组相比标准治疗组患者DFS获益显著提高(HR 0.54，95%CI 0.31-0.93；P=0.02)。（见图2，3）
图2. 亚组分析女性患者DFS率
图3. DFS.亚组分析
试验组和标准治疗组3年OS率分别为94.9%（95%CI 92.2-97.6）和88.5%（95%CI 84.6-92.4），试验组患者OS获益显著（HR 0.43，95%CI 0.22-0.83；P=0.01）。（见图4）
图4. mITT分析集OS率
试验组有26例（7%）患者达到pCR，而标准治疗组无pCR患者。试验组中pT0-2N0M0（0-Ⅰ期）的患者为20%，对照组为4%，两组有显著差异（P<0.0001）。试验组的术中及术后并发症发生率为13%，标准治疗组为15%。标准治疗组1例患者于术后30天内死亡，试验组术后30天内无死亡患者。
研究结论
对于局部进展期结肠癌患者，mFOLFOX6或CAPOX方案的围手术期化疗与标准治疗相比3年的DFS存在差异，未达到统计学有意义，但新辅助化疗是安全的，带来明显病理降期和病理完全缓解，提高了3年总生存率，且女性患者获益明显。
研究现场点评
美国北卡罗来纳大学的Stitzenberg KB教授在对OPTICAL研究点评中表示，新辅助化疗对于局部进展期结肠癌患者是安全有效的，与直接手术相比，术前接受新辅助治疗的患者术后30天死亡率及二次手术风险更低。同时，新辅助治疗的局部进展期结肠癌患者较标准治疗，OS显著延长，分期为T4以及女性患者从新辅助化疗中的获益更为明显。因此，对于体能状况较差、肿瘤边界可切除以及在手术资源受限的情况下，新辅助化疗将成为一种安全有效且合理治疗新策略。
邓艳红教授解读
中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任，临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任
留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心。主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在J Clin Oncol、JAMA、Lancet Oncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇。
主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等。获得国家级高层次人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等。
主要学术任职：
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委
中国医师协会结直肠专业委员会青年委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
尽管对于局部进展期的直肠癌患者需要接受新辅助治疗已被医生和患者广泛接受，但是由于结肠手术相对没有那么复杂，且不适合用磁共振进行分期，CT对于分期的判断相对比较难，因此结肠癌新辅助化疗的研究非常难以开展。OPTICAL研究是目前全球第二个局部进展期结肠癌领域的新辅助研究，但是其与第一个FOxTROT研究有两个明显的不同，OPTICAL研究在设计之初就没有考虑靶向药物，单纯针对顺序进行优化，这种设计安全且节约成本和医疗资源。其次OPTICAL研究的新辅助时长是3个月，而FOxTROT是1.5个月。因此，OPTICAL研究有本身的独特之处以及一些创新性的发现。
首先，OPTICAL研究证实了新辅助化疗对于局部进展期的患者而言，安全有效。7%的患者达到了病理学的完全缓解以及20%的患者显著降期到0-Ⅰ期，更少的患者病理分期为T4，以及更少的患者出现淋巴结的转移，肿瘤缩小的降期，为手术创造更好的条件，以及潜在更加彻底。且安全性良好，没有增加手术相关的并发症和30天内的死亡率。当然，未来如何更加精准的把这些显著获益的患者挑选出来是我们下一步研究的计划之一。
其次，OPTICAL研究证实了新辅助化疗带来长期的生存获益。尽管主要研究终点3年无病生存率没有达到显著的优效性，但是与术后辅助化疗相比，新辅助化疗的无病生存的曲线一直在对照组的上方，说明差异是存在的，只是由于对照组比预估的生存表现更好，差异没有达到统计学意义。但是，我们还是能看到尽管DFS没有获益，OS却是获益的，我们分析了潜在的原因，尽管复发转移的事件率两组没有显著的差别，但辅助化疗组有更多的骨转移和脑转移，这个可能是导致对照组总生存更差的原因。
再次，OPTICAL研究创新性的发现女性患者获益显著。尽管这是个非预设的亚组分析，但由于女性患者占比接近50%，两组之间的基线信息在女性患者亚组也是分布平衡，且通过交互分析的P值也是有统计学意义，因此我们认为女性患者更加获益的结果是稳定可靠的，换句话说，女性患者可能对化疗更加敏感。当然，女性患者为什么更加敏感也是我们下一步的研究计划之一。
综上所述，对于局部进展期的结肠癌患者而言，新辅助治疗应该成为其治疗的新选择，而对于大肿块型、女性或者暂不适合手术的患者而言是优选。事实上，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南于2016 V1版[2]开始对经选的T4b结肠癌患者推荐新辅助化疗，虽未明确给出推荐的化疗方案，但提供了参考选项——FOLFOX或CAPOX。此后的Ⅲ期FOxTROT研究[3]初步显示新辅助化疗在进展期结肠癌患者中的疗效。随后，FOLFOX或CAPOX在2017 V1版NCCN指南被明确为临床T4b结肠癌患者具体的新辅助化疗方案[4]。相信，OPTICAL研究的结果进一步夯实了结肠癌新辅助治疗的循证医学证据，将影响国内外指南的修订。
[1] Huabin H, Meijin Huang, Yunfeng Li, Ziqiang Wang, Xiaozhong Wang, Ping Liu, et al. Perioperative Chemotherapy With mFOLFOX6 or CAPOX for Patients With Locally Advanced Colon Cancer (OPTICAL): A Multicenter,Randomized, Phase lll Trial. 2022 ASCO.
[2] NCCN结肠癌临床实践指南.2016 V1版.
[3] Seymour M T, Morton D. FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 3504-3504.
[4] NCCN结肠癌临床实践指南.2017 V1版.
有效期：2024年6月20日
排版编辑：Tina
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