2022年6月16日，在诺华【医诺学院】举办的肺癌“菁英论坛”中，多位肺癌领域顶尖的中青年学者通过互联网汇聚一堂，以今年4月美国癌症研究协会（AACR）大会和本次ASCO年会共同关注的肺癌精准治疗为议题，对肺癌基础研究、精准检测及精准治疗进行了总结，并展望了肺癌靶向领域未来的发展方向。
BRAF突变及MAPK信号途径深度解读
中国医学科学院肿瘤医院白桦教授对BRAF突变及MAPK信号途径在肺癌发生发展中的作用进行了深度解读。
MAPK信号途径总览
丝裂原活化蛋白激酶通路即MAPK通路由许多具有激酶活性的蛋白质构成，也叫做蛋白激酶通路。该通路特点如下：
磷酸化事件：苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）同时磷酸化；
三层级联信号分子：上、中、下三层级联信号分子，分别对应了MAPKKK-MAPKK-MAPK。各层代表性分子分别有RAF、MEK1/2和ERK等；
四条下游通路：下游经典途径有ERK1/2、p38、JNK1/2/3和ERK5。
肿瘤相关的信号途径A/B/C-RAF-MEK1/2-ERK1/2
A/B/C-RAF-MEK1/2-ERK1/2是MAPK通路中与肿瘤有关的信号途径之一，也是靶向药物研发设计的焦点。其中的关键性分子有KRAS和BRAF：
KRAS：KRAS基因是一种分子开关，细胞增殖分裂时鸟苷酸交换因子SOS使其活化，激活下游通路；相反，GTP酶活化蛋白GAP使其失活。中国NSCLC患者KRAS突变率约12.1%，其中G12C是肺腺癌中高频热点突变，约占29.6%；
BRAF：全称肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1），突变集中在V600E。突变后下游ERK1/2激活不再依赖上游RAS信号。该通路活化后通过负反馈抑制KRAS通路，从而维持BRAF的单体构象。该结构对维莫非尼、达拉非尼等BRAF抑制剂以及针对其下游的MEK抑制剂均高度敏感，因此同时靶向BRAF和MEK能对整条通路产生抑制作用。
MAPK通路中的耐药机制与应对策略
不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种不同耐药机制的趋同进化是KrasG12C抑制剂耐药的主要机制。BRAF V600E突变获得性耐药的原因是肿瘤细胞对RAF抑制剂治疗的“适应性”反应阻止了持续的ERK抑制效果；而MAPK通路再激活是BRAF抑制剂单药治疗耐药的主要机制，占继发耐药的80%。
KrasG12C抑制剂联合治疗是应对耐药的策略之一。具体包括在MAPK通路中共靶向上游信号、并行信号或下游信号，或联合细胞周期检查点及免疫检查点抑制剂等药物。
精准之路：From AACR to ASCO
西京医院张红梅教授结合今年AACR和ASCO大会中肺癌精准治疗的研究结果，介绍了精准检测的重要性以及Kras抑制剂JDQ443的研究进展。
少见突变“不少见”，精准治疗需要精准检测
目前FDA已批准多个靶向药物用于晚期肺腺癌患者，NCCN指南也推荐晚期NSCLC优先biomarker检测指导临床用药。靶向治疗使患者的生存率得到了提高，NSCLC死亡率的下降速度远远快于发病率。这都说明NSCLC已进入Biomarker指导的精准治疗时代。国际肺癌研究协会（IASLC）发布的晚期NSCLC患者标准化诊断流程建议将高通量测序（二代测序，NGS）作为分子检测的首选方法。检测内容方面，NCCN和ESMO指南均推荐通过广谱的分子检测发现少见的驱动基因突变。
Kras抑制剂JDQ443研究进展
相较于其他同类型产品，诺华研发的口服KrasG12C抑制剂JDQ443的优势在于结构的唯一性，并且直接与C12残基结合，将Kras不可逆地稳定在受GDP抑制的非活跃状态中。JDQ443 I期试验设计为多中心、开放、剂量递增、剂量扩展试验，包含单药治疗和双药、三药联用方案。2022年ACCR年会公布的单药治疗结果显示：按照推荐剂量200mg BID服用JDQ433后，82%以上的NSCLC患者平均靶点占有率超过90%，ORR为57%且无≥3级AE。上述结果初步证明具有全新结构的KrasG12C抑制剂JDQ443有良好的早期疗效和安全性。
Kras抑制剂与SHP2抑制剂联合是NSCLC主要研发方向
SHP2是参与RTK信号转导的细胞质磷酸酶，激活包括RAS/MAPK通路在内的RTK依赖信号途径。而这里靶向SHP2的目的在于阻断RTK驱动的肿瘤信号通路，联合JDQ443后能防止RAS/MAPK通路的反馈再激活。目前TNO155已获得满意的安全性结果，前期体内外研究也均表明，在KrasG12C突变型癌症模型中，TNO155与KrasG12C抑制剂之间具有强大的协同作用。后续期待JDQ443联合TNO155的有效性数据。
讨论
大会主席北京大学肿瘤医院赵军教授主持讨论环节，中国医科大学附属第一医院金波教授、同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授针对少见突变的检测与治疗以及基础研究与临床实践的结合等问题进行了深入探讨。对于急需治疗的患者，PCR更符合实际需求，其他近况下要尽可能采用NGS技术以充分地从有限的样本中获得信息，另外取样部位的选择也值得探讨。无论是检测、治疗还是耐药机制研究，少见突变的临床试验都需要不同中心、不同领域专家的共同参与，开展前瞻性真实世界研究是可行方案之一。
总结
大会主席赵军教授总结了本次会议的全部内容，少见突变阳性NSCLC日益受到重视，这也是转化医学得以实践发展的契机，基础研究专家与临床治疗团队之间需要更密切的合作，使更多肺癌患者从中获益。
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