随着精准诊疗理念的深入和药物研发的发展，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）少见突变靶点越来越受到临床关注。其中BRAF V600突变作为NSCLC BRAF突变最常见的突变亚型，达拉非尼联合曲美替尼已获批治疗适应症；MET14外显子跳跃突变作为NSCLC确切的驱动基因，也已有多个靶向药物获批，2022年ASCO等国际大会也有多项研究更新。【医诺学院】联合【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授和上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授，深入讲解BRAF突变及MET基因异常的治疗最新进展，为肺癌精准治疗指明方向。
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
Shanghai Chest杂志副主编
肺癌精准治疗之BRAF V600突变
在驱动基因阳性的肺癌中，越来越多的靶点迈入精准治疗的行列，您如何看待BRAF V600突变NSCLC的临床背景与治疗变迁？
王哲海教授：肺癌治疗已经进入了“精准治疗”时代，针对EGFR突变、ALK/ROS1融合的靶向治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后。随着检测技术的提高，越来越多的少见驱动基因也受到了广泛关注，如HER-2、RET、BRAF等。
BRAF是MAPK通路中重要转导因子，BRAF磷酸化激活下游MEK/ERK，促进下游基因的转录，从而调节细胞的生长、增值和抑制凋亡。BRAF突变使MAPK信号通路持续激活，持续刺激细胞生长和增殖。BRAF突变在NSCLC中的发生率为1.5%~3.5%， 其中V600突变为肺癌BRAF突变主要的突变亚型，约占50%。从临床特征来看，大部分BRAF突变患者的病理分型为肺腺癌，且与不良预后相关。
在此类患者的药物治疗方面，目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，传统化疗的无进展生存期（PFS）在1.5~4.2个月之间；免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月。相较于其他有靶向药物可用的驱动基因突变患者，BRAF V600 突变NSCLC治疗效果显然无法满足临床预期，存在极大未满足治疗需求。
随着检测技术的提高和靶向药物的开发，直接针对BRAF的抑制剂和靶向BRAF下游信号通路分子的抑制剂，在BRAF突变NSCLC治疗中显示出一定疗效。
BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）单靶治疗，数据显示，缓解率在30%-40%之间，中位PFS为5-6个月，OS达到10-15个月，较化疗及免疫治疗疗效已经有所提升，但疗效仍然有限。且单药容易发生耐药，单药诱发的皮肤不良反应也值得关注。
BRAF抑制剂联合下游MEK抑制剂双靶治疗可双重阻断BRAF突变型细胞的MAPK信号通路 ，协同作用相比各自单药更加明显，且3/4级皮肤相关不良反应如皮肤鳞状细胞癌发生率显著降低。
值得高兴的是，2022年3月底，中国国家药品监督管理局批准了首个针对BRAF V600突变NSCLC的靶向药物组合达拉非尼联合曲美替尼，它是国内唯一获批靶向药物组合，填补了BRAF V600突变NSCLC的治疗空白，为中国的BARF V600突变患者带来了新的希望。
达拉非尼联合曲美替尼作为NMPA批准的最新的BRAF V600阳性NSCLC治疗方案，可否请您介绍一下主要基于哪些临床研究及循证医学证据？
王哲海教授：达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗疗效优异：BRF113928研究是首个针对BRAF V600E突变型NSCLC的国际多中心、开放标签的Ⅱ期前瞻性试验，纳入了Ⅳ期转移性NSCLC患者。该研究设计将所有患者分为A、B、C三个队列，其中队列A纳入经治患者并接受达拉非尼单药治疗；队列B纳入经治患者并接受达拉非尼联合曲美替尼治疗；队列C则纳入初治患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗。研究结果显示，对于化疗经治患者，达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗较达拉非尼单靶治疗，有效率ORR从 33%提升到68.4%，PFS 从5.5个月延长到10.2个月，几乎翻倍，OS 从12.7个月提高到18.2个月。双靶较单靶治疗获益显著。对于达拉非尼联合曲美替尼双靶联合一线治疗，ORR为64%，中位PFS达14.6个月， 中位OS达24.6个月，超过了2年。近期，该研究更新了5年长期生存随访数据，经治患者5年生存率达到了19%，初治患者5年生存率达到了22%。研究结果表明，无论作为一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗BRAFV600突变NSCLC患者能够有效控制肿瘤，显著延长患者生存期。
达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗安全性可控：在安全性方面，该前瞻性II期研究显示大部分任何级别以及3级以上不良反应发生率，双靶和单靶相似。常见不良反应主要是发热、消化道不良反应和皮肤不良反应等。使用双靶治疗尽管任何级别的发热或胃肠道不良反应虽有所增加，但是临床所关注的3-4级不良反应发生率和单靶相似；使用双靶治疗中皮肤相关不良反应（如角化过度，皮肤乳头状瘤等）明显减少且大多为1~2级；因不良反应而中断治疗的发生率相对较低。总体来看，双靶治疗不良反应谱确切，提前可预判，好管理。
真实世界数据验证：一项真实世界研究中，评估使用达拉法非尼和曲美替尼联合治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者的疗效和安全性，共纳入包括初治和经治的40例患者。结果显示，对于BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS和OS分别达到了17.5个月和25.5 个月，整体安全性可管可控。真实世界研究在前瞻性临床试验基础上进一步证实，对于BRAF V600E突变NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼是一种安全可控的有效治疗方式。2021年ESMO年会上还报道了一项真实世界研究结果，发现在BRAF V600突变NSCLC的一线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼相比单用含铂双药化疗、免疫检查点抑制剂单药或免疫联合化疗，OS均有所改善。
国内外指南优先推荐：在注册研究及真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼双靶联合一线或后线治疗BRAF V600变NSCLC患者有充足的、充分的循证医学证据。因此，目前达拉非尼联合曲美替尼已获得美国NCCN和欧洲ESMO指南最高级别推荐，为BRAF V600突变NSCLC患者的首选治疗方案。国内CSCO指南也建议对NSCLC患者常规进行BRAF突变检测，并推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者。
中国注册研究：达拉非尼联合曲美替尼在中国也开展了注册临床研究，入组了经治及初治共20例BRAF V600E突变的NSCLC患者，我们山东省肿瘤医院也参与了此项研究，预期会有比较好的结果，具体数据将会在近期国际大会报道。
本着以救治患者为中心的理念，对于晚期BRAF V600阳性NSCLC患者治疗，您认为有哪些现实的临床问题亟需解决？
王哲海教授：对于病人来讲，首先要有药可用，第二要用的起药，第三要把药用好。对于BRAF V600E这一患者群体，尽管达拉非尼联合曲美替尼已经获批了肺癌治疗适应症，已经获得了国内外指南推荐，但在临床实践中仍有一些需要解决的问题。
第一是价格问题。现实中有些患者因为经济的客观原因，用不上好的靶向药物。未来期望能够有好的赠药政策，在国家医保谈判政策下，价格控制在合理区间，纳入医保，进一步提高患者可支付性，惠及更多患者。
第二是安全性管理问题。从注册研究数据来看，双靶治疗主要不良反应集中在发热，消化道，皮肤AE，3级以上AE发生率非常低，整体安全性可控。可以关注到最常见的不良反应是发热，发生率在60%以上，那么发生后如何及时识别、报告和管控来改善患者生活质量，提高治疗依从性，患者安全性管理及教育至关重要。
第三是需要积累中国真实世界数据。注册研究有严格的入排标准，不能全面体现出真实临床实践中复杂性。所以在中国实际临床中，特别是需要针对不符合注册研究入组的患者，比如有活动性脑转移患者，合并基础疾病患者等，双靶治疗疗效及安全性如何，需更多真实世界数据证据积累，为临床医生提供经验和指导。
第四是针对BRAF非V600突变的疗效。临床前研究数据提示非V600 BRAF突变癌细胞系对达拉非尼联合曲美替尼有一定敏感性，目前仅从个案报道中看到，某些特定位点的BRAF非V600突变使用达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗可能有效，缺乏大样本临床研究数据，需要更多探索。
第五个方面是耐药问题。不单单是今天提到的达拉非尼联合曲美替尼，耐药是几乎所有靶向药物避不开的问题，BRAF抑制剂耐药机制还在探索中，如MAPK通路旁路突变、替代途径的激活，例如PI3K / AKT / mTOR信号传导等可导致耐药。从个案报道看到，BRAF抑制剂靶向耐药后，经过一定的间歇期，比如中间使用化疗或免疫治疗一段时间，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗再挑战依然有效，但仍需验证。另外更多新型药物研发（如ERK抑制剂、泛BRAF抑制剂等）及旨在克服耐药的联合治疗的I/II期研究正进行中，如靶靶联合方案（联合PIK3抑制剂、SHP-2抑制剂）、靶向联合免疫。
肺癌精准治疗之MET基因异常
近年来，肺癌少见突变领域逐渐取得突破，从精准治疗角度，您认为MET基因异常NSCLC如何更好的检出？
姜丽岩教授：MET基因异常是近年来NSCLC精准治疗探索的热点，部分患者可从靶向治疗中获益。MET基因改变的主要方式包括：MET外显子14跳突、MET扩增，MET融合和MET蛋白过表达。MET14外显子跳跃突变在晚期非小细胞肺癌中占比约3%~4%，虽然相对EGFR突变等比较少见，但考虑到肺癌发病人群基数庞大以及目前该靶点药物可及性，目前NCCN指南、CSCO指南均推荐晚期的NSCLC患者，进行MET第14号外显子跳跃突变的检测。
对于METex14跳突，目前临床主要采用NGS或RT-PCR两种方法进行基因检测，其中， NGS又分为DNA-based NGS与RNA-based NGS。在组织或细胞学样本不可及时，以血浆液体活检方式检测循环肿瘤DNA（ctDNA）也可作为补充。 有研究显示，RNA-based NGS检测的准确度和突变检出率高于DNA-based NGS，可能与DNA-base NGS设计探针覆盖范围不够有关，导致一定漏检机率，RNA-based NGS的敏感性和特异性较高，但对mRNA标本质量要求更高；因此， RNA-based NGS可作为DNA-based NGS检测方法的补充。另外，以RT-PCR方法作为伴随诊断的MET抑制剂注册临床研究也正在进行，可以实现多基因联合检测。PCR平台普及度高、报告周期短的特点可以更便捷、高效地惠及临床患者。
MET基因扩增分为原发扩增和继发扩增，临床常用检测方法为FISH和NGS。其中FISH是当前检测MET扩增的金标准，但目前学界对于FISH检测MET扩增的判读标准尚未达成共识。此外，由于NGS检测平台及对MET扩增检测流程不同、GCN和阈值尚未达成共识，NGS的检测结果不能完全和FISH对等，且可能遗漏多倍体。因此对NGS检测结果的判读需谨慎。尽管对于MET扩增的检测尚未具有统一标准，但多项研究显示，对于MET扩增耐药患者应用EGFR-TKI联合MET通路的双靶抑制剂可能带来协同治疗获益。
今年ELCC、AACR和ASCO针对MET ex14跳突NSCLC有多项更新，您如何看待多种药物的研究数据？
姜丽岩教授：对于MET外显子14跳突NSCLC，靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂有克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、恩沙替尼、谷美替尼等，均呈现出一定的临床获益，尤其是单靶点药物具有精准治疗、高效低毒的特点。其中，卡马替尼是FDA获批的第一个MET抑制剂，基于GEOMETRY mono-1研究的数据，该研究中卡马替尼无论在初治患者还是经治患者都取得了非常好的疗效。
MET抑制剂系统疗效：近期国际大会针对MET ex14跳突NSCLC做了多项报道，今年的ELCC大会更新了卡马替尼初治队列7，报道显示，卡马替尼在MET ex14跳突初治NSCLC患者中ORR达68.3%，DCR 98.3%，mPFS 12.5个月，mOS 25.5个月，跟之前报道的队列5b疗效和安全性基本一致，进一步验证了卡马替尼疗效的稳定性。今年ASCO同样更新了VISION研究Tepotinib亚洲人群数据分析，ORR 50%以上，mPFS 12.1月，与之前报道全人群疗效近似。此外，双抗类抑制剂Amivantamab也公布了在MET ex14跳突NSCLC中的疗效数据，全人群ORR为33%，其中初治亚组57%，未经MET抑制剂治疗组ORR 47%，经MET治疗组ORR 17%。
颅内疗效：临床前研究表明，与其他MET抑制剂相比，卡马替尼对METex14跳跃突变的抑制力最高（IC50=0.6），可以穿过血脑屏障。注册研究显示卡马替尼颅内疗效优异，颅内应答和全身应答一样迅速，治疗开始后6 周，所有7 例应答患者均有颅内缓解，颅内DCR高达92.3%；近期，在ASCO公布的一项真实世界研究显示，55例MET ex14跳突NSCLC脑转移人群一线接受卡马替尼治疗的颅内ORR高达87.3%，颅内DCR高达96.4%，这无疑是给脑转移患者注入一剂强心剂。
安全性方面：本次ELCC更新的安全性数据与既往报道一致，卡马替尼最常见的不良反应是外周水肿、恶心、和血肌酐水平升高，这与其他MET小分子靶向抑制剂的不良反应相似。卡马替尼AE大部分为1-2级，通过减量和暂停用药基本可以耐受，这些不良事件频率或严重程度没有随着时间的推移而增加，也没有发现在长期使用过程中出现新的严重不良事件，总体来说耐受性良好，体现了卡马替尼作为小分子靶向抑制剂精准、高效、低毒特点，此外口服给药方式更加便利。
国内外指南推荐：基于优异的疗效和安全性，卡马替尼被NCCN指南优选推荐用于一线治疗METex14跳突转移性非小细胞肺癌；国内CSCO指南也推荐卡马替尼用于治疗METex14跳突转移性NSCLC。
随着国家特药先行政策的推进，卡马替尼目前在博鳌和大湾区已落地，国内卡马替尼注册研究也正在进行中。您认为对亟需卡马替尼治疗的患者带来什么影响？
姜丽岩教授：卡马替尼引进博鳌乐城先行区，解决了购药渠道和患者规范用药问题，在新冠疫情的背景下，希望能进一步优化购药政策以及流程，惠及更多患者。同时，药企也能够依托乐城先行区的医药创新政策，把特许药械临床数据，转化为真实世界证据，以加速创新药进入中国市场的速度。另一方面，该政策会缩短中国与国际医疗的差距，使患者能够接受到国际最先进的医疗，也能使我们医生取得最新的治疗经验。
此外，卡马替尼国内注册研究仍在进行中，符合招募标准的患者仍有机会参与临床研究入组。也期待卡马替尼国内肺癌适应症获批。
MCC号TML22061975有效期2023-06-17，资料过期，视同作废。
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