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【2022EHA】中国之声！看多发性骨髓瘤治疗破局之路

2022年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来我国多发性骨髓瘤（MM）发病率呈上升趋势，成为仅次于淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤，目前仍无法治愈。随着医疗技术水平的发展和新型治疗药物的涌现，MM患者的生存预后得到了显著的改善。由正大天晴研制的新一代免疫调节剂泊马度胺胶囊（商品名：安跃®）于2020年11月10日正式获得国家药品监督管理局批准上市，成为首个中国上市的泊马度胺。2022版NCCN指南、2021版ESMO指南、2021版IMWG指南等诸多权威指南，均推荐含泊马度胺的方案用于复发/难治（R/R）MM患者的治疗，2022年，中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022 年修订版）、CSCO指南、CACA指南陆续纳入了泊马度胺的相关推荐，泊马度胺中国人群临床用药指导也即将发布。我们关注到今年EHA大会上，泊马度胺2项中国数据研究入选。此外，蛋白酶体抑制剂是MM众多治疗选择中一类重要的药物，革命性的改变了MM的治疗和预后，已然成为MM治疗的基石。TQB3602是一款新型口服蛋白酶抑制剂，其治疗R/R MM患者的研究数据也亮相于今年EHA大会上。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院北京协和医院李剑教授、首都医科大学附属北京朝阳医院高文教授、青岛市市立医院钟玉萍教授及四川大学华西医院牛挺教授对来自我们中国的相关研究数据进行深度解析，以飨读者。

李剑

主任医师、博士生导师、副主任

中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委兼秘书
中华血液学杂志通讯编委
发表60余篇SCI文章，包括Blood，Leukemia，Haematologica

高文

主任医师，副教授，硕导

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任医师，副教授，硕导
中华医学会血液专业委员会北京分会委员
中华医学会血液专业委员会北京分会青年委员会副主任委员
亚洲骨髓瘤网委员
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中华血液学杂志通讯编委
目前研究方向为浆细胞疾病的诊断及治疗
主持北京市自然及医管局扬帆计划临床创新项目基金

钟玉萍

医学博士，三级教授

青岛市市立医院血液科主任

青岛市高层次引进人才
中国医师协会血液科医师分会全国委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国女医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副组长
中国女医师协会血液肿瘤委员会常委
2012 年 8 月至 2013 年 9 月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做高级访问学者。曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流。
2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作
发表文章50余篇，SCI 20余篇。参编人民卫生出版社出版的《多发性骨髓瘤》2部；主持和参与多项基金
研究方向：浆细胞疾病的诊断与治疗

牛挺

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

泊马度胺为合并肾损伤MM带来治疗新希望

高文教授：MM导致肾损伤的机制和临床表现极其复杂，主要机制是由体内大量单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白及轻链蛋白所介导，包含病理类型如骨髓瘤管型肾病、继发性淀粉样变性、轻链沉积病、增生性肾炎伴单克隆IgG沉积(PGNMID)及免疫触须样肾小球病等。临床表现缺乏特异性，通常表现为血尿、蛋白尿、肾小管功能异常、肾病综合征、甚至急性肾衰竭和慢性肾衰竭。

泊马度胺较少经肾脏代谢，仅2%通过药物原形的形式经肾脏代谢（来那度胺82%的剂量都以药物原形的形式从尿液排出）。在本次所报道的临床研究中可以看到，泊马度胺＋硼替佐米＋地塞米松（PVd）联合治疗方案，不仅为伴有肾损的MM患者带来高达91.1%的血液学客观缓解率（ORR），而且不良反应可控。因此，对于合并肾损伤的MM患者，以泊马度胺基础的方案未来可能是一个较好的选择，疗效优异且临床应用安全性好。

李剑教授：对于MM患者而言，肾损伤往往预示着不良预后。既往各大指南均推荐以硼替佐米为基础的治疗方案作为伴肾损伤MM患者的一线治疗方案。目前，尚无关于PVd方案治疗伴有肾损的MM患者的前瞻性研究数据公开报道，因此，我们设计了该开放标签、多中心Ⅱ期研究，旨在评估PVd方案一线治疗伴肾损伤MM患者的肾脏缓解、血液学反应和安全性。

数据截止到2022年1月21日，共纳入61例患者，PVD方案中位治疗时间为4个（1-9）周期。在56例有可评估血液学反应的患者中，ORR为91.1%(69.6%≥VGPR，41.1%CR)。48例（78.7%）患者达到研究主要终点，3个月的肾脏ORR为89.4%(PR≥48.9%，CR：35.4%)。达到最佳肾脏缓解的中位时间为1.5（0.3-11.0）个月。58.3%（7/12）患者需要透析，从接受PVD治疗到血药透析的中位时间为1（0.5-2.0）个月。这表明该方案可以为伴有肾损MM患者带来较好的肾功能改善。

期待随着随访时间的增加，进一步证实PVd方案的长期PFS、OS及血液学缓解优势，希望本研究可以为更多中国医生在治疗伴有肾损伤的初治MM患者提供参考和借鉴！

泊马度胺为治疗MM合并髓外病变（EMD）增添治疗新利器

钟玉萍教授：MM合并EMD与不良预后相关，复发时出现EMD患者预后更差，提示其属于骨髓瘤高危人群。目前EMD仍没有标准的治疗方案，尤其是合并EMD的R/R MM患者，生存更短，因此，其治疗存在着巨大的未被满足的临床需求。

苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，既往已被证实在MM治疗中具备良好的疗效，而泊马度胺为更强效的第三代免疫调节剂（IMiDs），在R/R MM患者中取得了令人信服的疗效，被国内外指南一致推荐为R/R MM的“骨架”药物。临床前研究显示苯达莫司汀在与泊马度胺联合之后，具有较高的脑脊液渗透性，而且，在中国两种药物临床可及性高，具有更加广泛的应用前景。既往研究表明苯达莫司汀＋泊马度胺＋地塞米松（BPD）的治疗方案可以给R/R MM患者带来深度缓解^[1]，因此我们中心设计了BPD方案治疗R/R MM合并EMD的研究，结果显示所有首次复发的患者在治疗后ORR为100%，3例患者（25%）达到CR，7例患者（58.33%）达到VGPR，2例患者（22.22%）为PR。该项研究中患者耐受性好，不良反应均在可控范围之内，且初步治疗效果优异，对于首次复发以及多线治疗的患者，BPD方案均可带来深度缓解，尤其是首次复发的患者可获得更深度的缓解。

泊马度胺作为第三代IMiDs，能够通过直接抗骨髓瘤活性、微环境抑制和免疫调节等多重机制发挥抗骨髓瘤作用，同时其对肾功能影响小，对于合并中枢受累的MM患者仍可尝试应用泊马度胺。随着泊马度胺进入医保，将极大减轻患者经济负担，可及性更好，期待造福更多患者！

新型口服蛋白酶体抑制剂TQB3602为R/R MM带来治疗新选择

牛挺教授：MM的蛋白酶体活性可通过许多关键过程驱动肿瘤进展，因此，蛋白酶体抑制剂能够通过抑制泛素-蛋白酶体途径，导致多泛素化标记的蛋白质累积，并影响相关的信号通路如NF-κB信号通路，且与其他药物具有协同增效作用，能够最终达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。

本次在EHA大会上报告的TQB3602治疗R/R MM研究是一项多中心、开放标签、3+3剂量递增的I期临床试验，旨在评估TQB3602在R/R MM中的安全性、耐受性、药代动力学、剂量限制毒性和最大耐受剂量。结果显示，在至少接受过两种治疗，包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺的成年25例R/R MM患者中安全性可控，没有患者发生≥3级药物相关的周围神经病变。限制性毒性发生在7mg，不良反应分别为腹泻和2级周围神经病变，最终确定的最大耐受剂量为6mg。药代动力学显示，TQB3602可被快速吸收，达到血浆峰值浓度的时间为0.8~1.5小时。多次给药后，TQB3602终末半衰期为23~152小时。TQB3602不易在体内蓄积，6mg剂量给药后，平均半衰期约为82小时，AUClast（血药浓度-时间曲线下面积）和Cmax（峰浓度）在第15天大约是第1天的1.9倍，65%的患者疾病稳定（SD）或治疗效果更好。TQB3602胶囊耐受性良好，无严重的神经病变等不良事件，并且在R/R MM患者中显示出初步疗效。目前推荐TQB3602 6mg作为临床治疗剂量，并且在剂量扩展阶段也将采用该剂量。

TQB3602作为一款口服的蛋白酶体抑制剂，为R/R MM患者，特别对既往暴露过硼替佐米、来那度胺或者沙利度胺的MM患者带来新的治疗选择。未来MM患者的生存期会越来越长，口服方案更便利于患者的服用，不需要长时间的住院，能够明显减少患者就诊的负担。未来对TQB3602值得进一步探讨其对于初治MM的治疗疗效和安全性，也期待通过后续更多的临床研究以及真实世界的应用，进一步验证它的有效性和安全性，造福更多的MM患者！

参考文献

[1] Dharshan Sivaraj，et al. Bendamustine, pomalidomide, and dexamethasone for relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2018 Aug; 8(8): 71.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Cindy.W