本文精选6篇在2022年5月份发表的结直肠癌领域文献。
PolyPEPI1018联合维持治疗转移性结直肠癌的一项开放性、多中心、Ib期研究[1]
此项OBERTO-101研究是首次评价微卫星稳定性（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者接受常规化疗和生物制剂诱导治疗一段时间后，皮下注射疫苗PolyPEPI1018联合Montanide ISA51VG佐剂作为氟尿嘧啶维持治疗的辅助免疫治疗的安全性、耐受性、免疫原性和有效性。PolyPEPI1018是一种现成的多肽疫苗，来源于mCRC中经常表达的7种肿瘤相关抗原（TAA） TSP50、EpCAM、SURVIVIN、CAGE1、SPAG9、MAGE-A8、FBXO39。
本研究纳入11例MSS mCRC患者在一线化疗和生物制剂诱导治疗后接受PolyPEPI1018和Montanide ISA51VG辅助皮下给药联合氟尿嘧啶/生物制剂 (NCT03391232)。在研究的A部分中，5例患者接受单次给药；在B部分中，6例患者接受最多3剂PolyPEPI1018，每12周一次。
结果显示，PolyPEPI1018疫苗接种是安全的，耐受性良好。最常见的TRAE是注射部位反应（45.5%），其次是肌肉疾病（9.0%）和神经系统疾病（9.0%）。未发生与疫苗相关的严重不良事件, 未发生治疗相关死亡或因AE而终止研究。到研究结束时，在接受维持治疗的11例接种疫苗的患者中，3例（27.3%）患者达到经证实的部分缓解（PR），4例（36.3%）为疾病稳定（SD），4例（36.3%）为疾病进展（PD），3例达到客观缓解的患者中2例有资格接受根治性手术（图1）。80%的患者对≥3种TAA有CD8+ T细胞应答（图2）。治疗后，4例患者的肝活检中有3例检测到肿瘤浸润淋巴细胞密度增加，同时免疫相关基因标记表达增加。宿主HLA基因型可预测多抗原特异性T细胞应答（P=0.01）（表1），提示临床结局。与单次给药相比，接受多次给药的患者的中位无进展生存期（PFS）更长（12.5 vs. 4.6月；P=0.017）表明存在剂量-效应相关性。
总体而言，在不可切除的MSS mCRC患者的维持治疗背景下采用的去强化化疗基础上加用PolyPEPI1018是安全的，进一步降低了3例患者通过诱导化疗达到的肿瘤负荷。具有特异性免疫应答和抗肿瘤活性，结果需要在随机对照研究中进一步证实。
图1. 研究前、研究中和研究后单个病程缓解持续时间的游泳图分析（事后分析）
图2. 通过IVS ELISpot测定的每例患者中TAA特异性CD8+ T细胞应答的广度和CD4+T细胞应答的幅度。接种后(Po)结果是研究期间每名受试者测量的最大应答
表1. 患者的HLA I类基因型预测的TAA特异性PEPI和通过IVS ELISpot检测的TAA特异性CD8+ T细胞应答之间的相关性
小编说：与免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法不同，肿瘤疫苗使用目的基因改造的基因或新抗原来增强更强的免疫反应，识别特定癌细胞上存在的蛋白质，可以激活机体的免疫细胞，增强T细胞介导的抗肿瘤反应。近年来，该领域的研究主要集中于改进治疗性癌症疫苗技术、选择更具免疫原性的TAAs/TSAs以及使用多种新抗原扩大和增强对肿瘤细胞的杀伤。在过去的30年中，已经在动物模型和人类中对肿瘤疫苗进行了广泛的研究，涉及多种不同类型的肿瘤。在2020年ASCO大会上，美国梅奥诊所初次报告了这款新型的结直肠癌疫苗的研究数据。B部分多次接种疫苗患者的mPFS为12.5个月，优于在MSS mCRC受试者中采用相同的诱导治疗后联用/不联用CPI的维持治疗的大型MODUL试验中获得的7.39个月mPFS，以及采用5-FU/卡培他滨和贝伐珠单抗维持治疗mCRC的另外两项大型研究AIO 0207及CAIRO3研究中获得的mPFS。重要的是，在MODUL试验中，CPI联合维持治疗未改善MSS mCRC受试者的mPFS，也未记录到客观肿瘤缓解。
虽然将这些结果与大型III期研究的数据进行比较存在显著的局限性，但与历史数据相比，此研究中获得的客观肿瘤缓解支持mPFS延长，并可能显示该方案有望延长维持治疗时间和延迟二线治疗的开始时间。除了PolyPEPI1018疫苗，目前临床中针对MSS CRC尝试靶向+免疫或免疫+免疫等方式联合取得了一定的进展。目前，在晚期转移性结直肠癌受试者中评价PolyPEPI1018疫苗多次皮下注射作为TAS-102的辅助免疫治疗的OBERTO-201研究也正在梅奥诊所开展。另外，肿瘤疫苗正在与免疫检查点抑制剂进行联合治疗测试，用以克服肿瘤引发的免疫抑制。
比较贝伐珠单抗与西妥昔单抗在未切除原发肿瘤的转移性结直肠癌患者中的有效性[2]
原发肿瘤切除术在mCRC中可能不可行。在FIRE-3和CALGB 80405研究中，20%的患者在靶向治疗前未接受原发肿瘤切除。来自真实世界数据研究显示[3]，39%的mCRC患者未接受原发肿瘤切除术。
这项来自台湾的回顾性队列研究纳入了8466例接受一线贝伐珠单抗或西妥昔单抗为基础治疗的患者，两组分别有7140例和1326例患者。分析了两种疗法在未接受原发肿瘤切除患者中的数据，及对此部分患者生存或转化手术的影响。采用倾向评分匹配和加权对各组进行匹配。并进行了5项敏感性分析，以检查结果的稳健性。
结果显示，在未接受原发肿瘤切除的mCRC患者中接受西妥昔单抗治疗的生存期显著优于贝伐珠单抗治疗组（HR=0.73；95%CI，0.62-0.81）（表2），尽管西妥昔单抗受试者的样本量相对较小。在总体人群中，贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组的中位总生存期（mOS）分别为20.89个月和24.99个月。校正协变量后，HR为0.91（95%CI，0.83-0.99)。与大型随机对照试验FIRE-3研究的结果一致（贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组的mOS分别为25个月和28.7个月）。西妥昔单抗还产生了更高的转化手术率，在未接受原发肿瘤切除术的患者中，转化手术的多变量分析显示西妥昔单抗组（HR=1.82）的转移灶切除率显著较高。
研究表明，靶向治疗和原发肿瘤切除之间的相互作用可能影响总生存期。当将患者分层至以贝伐珠单抗或西妥昔单抗为基础的方案组时，在OS方面，原发灶切除的患者比未行原发灶切除的患者有更好的疗效。当按原发肿瘤切除分层时，在接受原发肿瘤切除的患者中，贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组的OS相似；然而，在未行原发肿瘤切除的患者中，西妥昔单抗组的OS显著优于贝伐珠单抗组。此外，西妥昔单抗组中接受原发肿瘤切除的患者表现出最佳的总生存结局。该结果具有稳健性，因为结果与具有稳定的治疗权重逆概率和倾向评分匹配的两种倾向评分匹配分析一致。Shitara等人的研究也显示既往手术史和靶向治疗在总生存期方面可能存在相互作用（P=0.097）。
表2. 未接受PTR的患者和总体人群中OS和转化手术的HR
总体而言，与贝伐珠单抗治疗相比，一线使用西妥昔单抗联合化疗将改善未切除原发肿瘤mCRC患者的总生存期，以及转化手术的获益。这强调了在应用当前治疗指南和未来临床试验启动时，按原发肿瘤切除分层的重要性。
安罗替尼联合奥沙利铂和卡培他滨作为RAS/BRAF野生型转移性结直肠腺癌一线治疗的II期研究[4]
安罗替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR 1/2/3、FGFR 1-4、PDGFR a/β和c-kit，已证实可延长难治性转移性结直肠癌的无进展生存期。ALTER-C-002试验是一项多中心、单臂、II期、探索性研究（NCT04080843），在中国浙江的3家研究中心进行，旨在评价安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC的疗效和安全性。
研究共入组了31例既往未接受过全身治疗、ECOG体能状态为1的RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者，符合条件的患者接受卡培他滨（850 mg/m2，p.o.，bid，第1-14天，每21天一次）、奥沙利铂（130 mg/m2，i.v.，每21天第1天）和安罗替尼（12 mg，p.o.，qd，第1-14天，每21天一次）作为诱导治疗。治疗6个周期后，获得缓解或疾病稳定的患者接受卡培他滨和安罗替尼作为维持治疗，直至肿瘤进展。主要终点是根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点是PFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
主要终点ORR为76.7%（95%CI，57.7%-90.1%），1例患者达到完全缓解，22例患者部分缓解。DCR为93.3%（95%CI，77.9%-99.2%）。中位随访14.1个月，中位PFS为11.3个月（95%CI，7.1-14.1），DOR为7.9个月（95%CI，5.5-12.7）。安全性方面，25例（83.3%）患者发生3级或4级治疗后出现的不良事件（TEAE）。未报告5级TEAE。最常见的3级或4级TEAE（> 10%）为高血压（15/30；50%）、中性粒细胞计数下降（8/30；26.7%）和腹泻（4/30；13.3%）。共有18例（60%）患者发生导致剂量减低、中断或延迟的TEAE。停药原因为肝功能异常（4级）、骨髓抑制（3级）、掌跖红肿疼痛综合征（2级）和结肠穿孔（4级）。
因此，研究达到了其主要终点，安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗mCRC显示出一定的ORR、DCR、PFS和DOR，且毒性特征可管理。但缺乏OS分析，有必要在随机研究中进一步证实疗效。
KRAS p.G12C突变或其他KRAS突变转移性结直肠癌患者特征和治疗结局的真实世界研究[5]
KRAS p.G12C突变最近已成为一个可成药靶点，此研究采用来自mCRC患者真实临床数据库的数据，评估了2011年至2020年间诊断为mCRC且基因组测序数据可用的美国临床基因组数据库患者的临床和肿瘤特征，包括接受的治疗、基因组特征和临床结局。所有分析均为描述性，无正式假设进行检验，并使用分类变量的频率和连续变量的平均值（SD）或中位数（范围）列出；未插补缺失数据。治疗模式基于所观察到的治疗分布，并使用频率进行描述。使用非参数方法估计OS和真实无进展生存期（rwPFS），使用延迟录入统计解决可能发生在治疗开始后进行NGS检测时的永生时间偏倚。
结果显示6477例mCRC患者（mCRC队列）中，238例（3.7%）携带KRAS G12C突变，2947例（45.5%）携带KRAS非G12C突变。在一线治疗后评估OS的KRAS非G12C队列的2078例患者中，726例（34.9%）有KRAS p.G12D突变（KRAS G12D亚组），458例（22.0%）有KRAS p.G12V突变（KRAS G12V亚组），367例（17.7%）有KRAS p.G13D突变（KRAS G13D亚组）。各队列的共突变率通常相当，超过65%的患者患有APC和TP53突变。错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）状态的百分比较低，且组间相当（KRAS G12C，1.6%；KRAS非G12C，2.9%；RAS/BRAF WT，3.3%；全人群，4.5%）；对于高肿瘤突变负荷（TMB；≥10个突变/兆碱基：分别为5.8%、5.5%、5.9%和7.1%），和高PD-L1表达水平(≥50%：0%、0.7%、0.7%和1.1%）观察到相似的结果。
KRAS G12C与KRAS非G12C队列中各线治疗（LOT）之间的治疗模式大致相似（图3）。KRAS G12C队列和KRAS非G12C队列及总体mCRC队列的中位（95%CI）OS分别为16.1（13.0~19.0）个月、18.3（17.2~19.3）个月和19.2（18.5~19.8）个月（图4）；中位（95%CI）rwPFS分别为7.4（6.3~9.5）、9.0（8.2~9.7）和9.2（8.6~9.7）个月（图5）。检测的不同KRAS非G12C突变不影响临床结局。一线治疗后，KRAS G12C队列的中位OS和rwPFS在数值上短于KRAS非G12C（包括亚组）和mCRC队列；二线、三线和四线治疗后，所有队列的OS和rwPFS进一步降低。
图3. (A)一线、(B)二线、(C)三线和(D)四线治疗期间的治疗模式
图4. 一线和二线治疗中KRAS G12C、KRAS非G12C（包括主要亚组）和总体mCRC（包括RAS/BRAF WT和BRAF V600E突变亚组）队列患者的中位(A)OS和(B)rwPFS
总体而言，这是迄今为止最大规模的回顾性研究，旨在提供真实世界证据，全面描述KRAS p.G12C突变和其他KRAS突变mCRC患者病程。结果表明KRAS p.G12C突变mCRC患者的治疗结局较差，生存结局在数值上似乎比无该突变的患者短，表明KRAS p.G12C突变的潜在预后意义和该人群中未满足的医疗需求。而在所有LOT中，BRAF V600E突变患者的结局与KRAS p.G12C突变患者相似。在所有队列中，野生型APC患者的OS均较低，证明了之前报告的野生型APC患者结局较差的相似结果。
小编说：KRAS p.G12C突变所有LOT的OS和rwPFS在数值上比无KRAS非p.G12C突变的肿瘤短，并且显示比最常见的KRAS非p.G12C突变（包括KRAS p.G12D、KRAS p.G12V和KRAS p.G13D突变）的结果差。此研究结果可以用不同KRAS突变（包括KRAS p.G12C）患者中观察到的代谢差异来解释。有报道提出，这些代谢因素可能是不同KRAS突变患者对抗癌治疗反应不同的生物学基础。不同种族人群之间KRAS亚型的分布也不同，一项分析亚洲人群KRAS G12C突变的研究在2016年至2019年从中国多个中心采集的11,951份肿瘤样本的测序数据[6],在1978例KRAS突变中，KRAS G12C突变占所有KRAS突变的14.5%（n=286）。G12C突变最常见于肺癌（4.3%），其次为结直肠癌（2.5%）和胆管癌（2.3%）。且几乎所有G12C患者（99.6%）突变伴随基因组畸变。
尽管是人类癌症中最常见的突变致癌基因，KRAS驱动肿瘤的治疗靶向仍然是一个巨大的挑战。目前KRAS G12C抑制剂已经进入临床，Sotorasib是第一个针对KRAS G12C基因突变而批准的靶向药，Adagrasib后来居上，带来了具有前景的临床疗效。与化疗、免疫检查点抑制剂、抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体和泛KRAS靶向药物（例如SOS1和SHP2抑制剂）的联合策略正在探索中，这些药物具有改变KRAS突变实体瘤临床管理的潜力。因此，了解不同癌症类型KRAS G12C肿瘤的KRAS突变频率、临床病理学特征和突变相关性，以及它们与对免疫检查点抑制剂反应的肿瘤预测因子的相互作用，可能推进KRAS G12C抑制剂的临床开发。
III期结肠癌患者以奥沙利铂和氟尿嘧啶为基础的辅助治疗3个月对比6个月的最终分析：随机III期ACHIEVE试验[7]
在日本进行的III期ACHIEVE试验是国际辅助治疗持续时间评估协作组的6项前瞻性研究之一，旨在探索在已治愈的III期结肠癌患者中，辅助氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）治疗3个月是否非劣效于治疗6个月。近日，此研究报告了生存期和长期安全性的最终分析。
合格的患者被随机分配（1:1）接受3个月或6个月的辅助化疗（由治疗医生选择的改良FOLFOX6或CAPOX）。根据受累淋巴结数量、中心、方案、原发部位和年龄对随机分配进行分层。主要终点是无病生存期（DFS），在改良的意向治疗人群中进行评估。总生存期（OS）是次要终点。改良的意向治疗人群包括1291例患者：6个月治疗组641例，3个月治疗组650例。该分析的中位随访时间为74.7个月。5年OS率相当：3个月治疗组为87.0%，6个月治疗组为86.4%（HR=0.91；95%CI，0.69-1.20；P=0.51；图5）。根据风险组和方案进行的OS分析表明，在低风险疾病患者中，3个月的mFOLFOX6治疗可能比6个月的mFOLFOX6治疗具有更差的结局（HR=1.26；95%CI，0.54-2.94；P=0.60；图6），而3个月的CAPOX治疗似乎比6个月的CAPOX治疗具有更好的结局（HR=0.71；95%CI，0.40-1.26；P=0.24；图6）。对于高危疾病患者，mFOLFOX6和CAPOX治疗3个月对比6个月的结果相似。OS的亚组分析未显示基线特征和治疗持续时间之间存在显著相互作用。
与3个月治疗组相比，6个月治疗组中持续时间超过5年的外周感觉神经病变更常见（分别为16%和8%）；与CAPOX相比，接受mFOLFOX6治疗的患者中持续时间超过5年的外周感觉神经病变更常见（分别为14%和11%）（图7）。根据治疗持续时间比较部位复发率的事后分析显示，6个月治疗组患者肝脏复发明显更常见（P=0.0017），3个月治疗组患者肺部复发明显更常见（P=0.0075）。这些差异的根本原因尚不清楚，需要进一步研究。
图5. 根据辅助治疗持续时间对改良意向治疗人群的(A)DFS和(B)OS进行Kaplan-Meier分析。
图6. 根据辅助治疗类型和持续时间对改良意向治疗人群进行OS的Kaplan-Meier分析：(A)低危mFOLFOX6，(B)低危CAPOX，(C)高危mFOLFOX6，(D)高危CAPOX亚组
图7. 按持续时间和方案列出的外周感觉神经病变恢复的发生率和时程：(A)3个月CAPOX，(B)3个月mFOLFOX6，(C)6个月CAPOX和(D)6个月mFOLFOX6
因此，在亚洲III期CRC患者中，将辅助治疗持续时间从6个月缩短至3个月不会影响疗效，并降低持久周围感觉神经病变的发生率。在这种情况下，3个月的CAPOX治疗是一种适当的辅助治疗选择，尤其是在低风险疾病患者中。
1015例患者外显子组的综合分析揭示了结直肠癌的基因组-临床相关性[8]
由于目前的研究中样本或靶向基因有限，结直肠癌（CRC）的遗传基础及其临床相关性仍知之甚少。此研究对1015例CRC患者进行了ultradeep全外显子组测序（图8），生成了具有相当全面的CRC基因组和临床信息的一个大型CRC队列。共确定了277090个非同义体细胞变异，依次测定肿瘤突变负荷（TMB），中位TMB为1.74（范围0~339.7）。先前的研究表明，15%~20%的CRC具有极高的TMB。此研究通过使用TMB≥10 muts/Mb的阈值来定义超突变病例，观察到与TCGA和MSKCC数据集相比，此数据集中超突变率相对较低（7.09%）。除POLE和MSI状态外，研究发现POLD1、APC、ERBB2、PIK3CA、SMAD4、BRAF、KRAS与CRC的超突变表型相关。特别是，如图9所示，POLE、POLD1和PIK3CA突变在超突变组中明显富集，而SMAD4改变更可能发生在非超突变组中。
研究确定了46个高可信度显著突变基因（HC-SMG)，其中8个在14.9%的患者中发生突变：LYST、DAPK1、CR2、KIF16B、NPIPB15、SYTL2、ZNF91和KIAA0586（图10）。此外，研究发现，细胞周期和TGF-β通路的致癌性改变与CRC患者不佳的生存率相关，总生存期（OS）短于野生型患者（P值分别<0.001和0.004）。
图8. 肠康研究示意图。样本采集工作流程和测序平台的核心功能
图9. CRC的高突变表型及其与临床特征的相关性。具有多个轨迹的热图显示了超突变组和非超突变组之间的不同突变谱
图10. 在SYSUCC CRC患者中发现的显著突变基因
图11. CRC基因组图谱中SYSUCC CRC亚型的示意图
研究使用无监督聚类算法，提出了一种基因组亚型分型策略（即SYSUCC亚型），将CRC患者分为具有不同临床特征的四种基因组亚型，包括MSI-H或POLE突变的超突变组（HM）；高风险染色体不稳定性（CIN-HR）、低风险染色体不稳定性（CIN-LR）和基因组稳定性（GS）（图11）。并分析了不同亚组和临床因素之间的相关性，四种亚型表现出显著不同的总生存期结局。HM表型患者的中位OS最长，与既往临床研究一致。相反，与其他亚型相比，CIN-HR患者的OS最差。在无病生存期中观察到相同的趋势。
免疫原性分析揭示了免疫原性降低与CRC基因组亚型和不良预后的相关性。此外，研究发现线粒体DNA拷贝数是预测CRC生存结局的独立因素。前10% MT拷贝极高（mScore-high）的CRC患者的总生存期显著短于mScore较低（mScore-low）的患者。
总的来说，结合HC-SMG基因、高线粒体拷贝数亚组、相关通路和重新定义的CRC基因组亚型，本研究为CRC临床实践有前景的生物标志物、治疗靶点、分子亚型和CRC预后评估提供了丰富的信息资源。
小编说：随着测序深度、覆盖范围和样本量的改善，此研究为识别低频率基因组改变提供了较TCGA更高的统计功效，并重新定义了已知基因组变量与临床特征之间的相关性。在临床应用中，与来自转录组数据的分子亚型相比，基于基因组学的分类使用更简单及临床更可行。对于癌症基因组研究，通过单一算法确定驱动基因通常会引入假阳性记录。通过多种工具识别的潜在驱动基因可产生用于进一步研究的高优先级评分，并且新SMG的发现可提供CRC肿瘤发生的新潜在机制。
来自全外显子测序的TMB被认为是临床实践中的金标准。因此，准确估计每例患者的TMB对于确定适合CRC治疗的患者具有重要价值。此研究提供了数千个基于WES的TMB基线数据，以更好地确定亚洲CRC免疫治疗方面的TMB高值和TMB低值。另外，研究在线粒体基因组水平提出了优化的mScore临界值，将患者分为高危组和低危组，并用qRT-PCR技术检测的独立队列验证。此可简化CRC患者的mScore估算过程，表明在CRC患者分层中进一步使用mScore的可行性。总的来说，研究的结果为临床实践提供了CRC相关的分子特征，符合精准治疗的理念，也为转化研究提供了宝贵的资源。
关键信息总结：
1. MSS mCRC患者接受常规化疗和生物制剂诱导治疗一段时间后，皮下注射疫苗PolyPEPI1018联合Montanide ISA51VG佐剂作为氟尿嘧啶维持治疗的辅助免疫治疗安全有效。
2. 一线使用化疗联合西妥昔单抗相较贝伐珠单抗将改善未切除原发肿瘤mCRC患者的总生存期，以及转化手术的获益。
3.安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗mCRC显示出一定的的ORR、DCR、PFS和DOR，且毒性特征可管理。
4. KRAS p.G12C突变mCRC患者的治疗结局比最常见的KRAS非p.G12C突变差，表明KRAS p.G12C突变的潜在预后意义和该人群未满足的医疗需求。
5. 在亚洲III期CRC患者中，将辅助治疗持续时间从6个月缩短至3个月不会影响疗效，并降低持久周围感觉神经病变的发生率，3个月的CAPOX治疗是一种适当的辅助治疗选择，尤其是在低风险疾病患者中。
6. 1015例患者外显子组的综合分析揭示了结直肠癌的基因组-临床相关性，中国CRC患者大型队列的基因组景观增加了现有的数据集。
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