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【白血病·淋巴瘤】慢性粒细胞白血病无治疗缓解的研究进展

2022年06月14日

作者：杜荣荣；韩艳秋

来源：白血病·淋巴瘤

慢性粒细胞白血病（CML）靶向药物-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用极大改善了CML患者的预后。但TKI不间断的治疗影响患者的生命质量、加重经济负担。实现无治疗缓解（TFR）已然成为目前CML治疗的研究方向，文章就近年来关于TKI停药的国外相关文献进行综述。

以甲磺酸伊马替尼（IM）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用改善了慢性粒细胞白血病（CML）患者的缓解率和生存期，但长期TKI治疗加重药物不良反应、经济压力、影响女性生育。CML的治疗方向由终身服药逐渐转向让达到深层分子学反应（DMR）的患者停止TKI治疗获得无治疗缓解（TFR）。文章通过阅读国外相关文献，对近几年来TKI停药研究结果进行综述。

1　TFR的研究进展

1.1　一代TKI停药试验

法国STIM研究和澳大利亚TWISTER研究是最早的大型前瞻性TKI停药试验，入组CML慢性期获得不可检测到的微小残留病灶状态（UMRD）后巩固治疗>2年且IM治疗>3年患者，复发标准为失去完全分子学缓解（CMR），长期随访后TFR率约为40%。考虑到干扰素α治疗史的影响，法国前瞻性停药研究STIM2研究纳入仅单一IM治疗的CML患者，2年TFR率约为50%，证实单一IM治疗的CML患者可安全停药。

由于一些UMRD患者可出现持续低水平的BCR-ABL转录本波动，而不会疾病进展，A-STIM研究将复发标准放宽为丧失主要分子学缓解（MMR，BCR-ABL/ABLIS≤0.1%），3年TFR率为61%。韩国KID研究同样以MMR为复发标准，中位随访5年TFR率约55%。多中心停药试验ISAV研究将缓解深度放宽为MR4.0（BCR-ABL/ABLIS≤0.01%），6.6年TFR率为47.6%，未复发患者中有2/3可检测dPCR阳性但保持MMR，测残余肿瘤负荷3年内增加约10倍。日本的JALSG-STIM213研究、DOMEST试验同样以MR4.0作为纳入标准，3年的TFR率约64%。可见缓解深度>MR4.0、复发标准定义为MMR是有价值的，但需进行长期监测。

1.2　二代及三代TKI停药试验

迄今规模最大的EURO-SKI研究（755例）为多种TKI停药研究，1年TFR率为50%，确定了最佳的IM治疗持续时间为5.8年，DMR持续时间为3.1年；法国停药试验STOP 2G-TKI中5年TFR率为56%，特别指出，停药3个月后MR4.5（BCR-ABL/ABLIS≤0.003 2%）丢失预示着以后无法维持MMR，早期复发的多为IM耐药患者，2019年Claudiani等回顾性研究（118例）也得出相似结论，再次提示患者停药后监测策略的重要性，尤其缓解深度低的停药患者。美国前瞻性研究LASTstudy是第一个纳入患者生命质量评分测量的研究，2年TFR率为62%，停药后患者在疲劳和腹泻方面有所改善。

考虑到二代TKI可更快更深的使CML患者获得缓解，日本达沙替尼停药试验DADltrial缩短停药前的巩固时间（DMR>1年），1年TFR率为48.0%。同DADltrail，一线达沙替尼停药试验1st DADI及一线/二线达沙替尼停药试验DASFree，1年TFR率分别为55.2%、49%，DASfree研究中停药2年时一线患者TFR率为51%，二线患者为42%，肯定了达沙替尼作为一线治疗在停药研究中的可行性。

一线尼洛替尼停药试验ENESTfreedom和二线尼洛替尼停药研究ENESTop，纳入标准同为MR4.5>1年、持续时间>2年，3年TFR率均约为47%。NILSt研究为更严格的尼洛替尼停药试验（MR4.5>2年），3年TFR率可达60.9%，可见TKI巩固时间是TFR影响因素。STAT2研究为IM或二线尼洛替尼治疗获得DMR后由尼洛替尼巩固的停药研究，诱导缓解期"单用IM"组1年TFR率为62.5%，"IM+尼洛替尼"组为69.7%，认为停药前TKI治疗类型对TFR无显著影响。

2020年阿根廷AST研究为多种TKI停药试验，6个月TFR率可达80.2%，数据仍在更新中。EDI-PIO研究是IM联合吡格列酮治疗的停药研究，1年的TFR率为64%，认为IM联合吡格列酮停药是安全可行的，但无法证明其对TFR的长期效益。十年来，对数千名患者的停药研究也证实了最初的观察结果，即约50%稳定深度缓解的患者可安全地实现TFR。

1.3　二次停药试验

研究显示，无论一代或二代TKI停药，大部分复发患者恢复治疗可很快再次获得DMR，TWISTER研究对12例首次停药复发的患者再治疗获得MR4.5后进行二次停药，平均随访8.6年TFR率为50%。法国RE-STIM研究（106例）二次停药后随访2年、4年的TFR率分别为44.3%、33.2%，首次停药3个月内MR4.5稳定的患者在二次停药后4年时TFR率为53.0%，其他患者为26.0%。可见首次停药后复发的速度与二次TFR显著相关。2020年A-STIM研究中32例患者首次停药后1年、3年的TFR率分别为56.5%、53.0%，二次停药后1年、3年TFR率为46.8%、35.8%。虽然第二次停药的TFR低于首次停药，但首次停药失败并不排除第二次停药成功的可能。

1.4　减量后停药试验

以上停药研究均在患者满足停药标准后立即停药，2019年DESTINY研究将174例获得MMR/MR4.0的患者将TKI剂量减半治疗1年后完全停药，复发标准为连续2次失去MMR，随访3年，MR4.0组TFR率为72%，MMR组TFR率为36%，证实了巩固期缓解深度至少MR4.0是临床试验考虑停用的合适水平。对于MR4.0组患者显著的TFR，该研究考虑可能由于TKI减量过程导致大量处于休眠状态的白血病干细胞游离出来而被TKI抑制，降低了停药前患者体内的微小肿瘤负荷。2020年一项回顾性分析中，26例CML患者在停药前接受低剂量TKI治疗，全剂量组5年TFR率为47.5%，低剂量组为58.8%。总之，减量停药的方法值得CML患者进一步尝试。

2　TFR的安全性

一项对TKI停药研究的Meta分析结果示：约27%TFR患者停药6个月内出现TKI停药戒断综合征（WS）（包括肌肉骨骼痛、瘙痒等），肌肉骨骼疼痛最多见，年龄大、长期TKI治疗、有肌肉骨骼疼痛史是其发生的危险因素，但WS的发生会随着停药时间的推移下降，且对类固醇或止痛剂有反应，少有患者因WS而恢复治疗；约82%的患者分子复发在停药后6个月内，小部分晚期复发在停药2年后，大部分复发患者再治疗可很快再次获得分子学缓解，进展为急变期或加速期的风险很小。A-STIM研究、KID研究、STOP-2G TKI研究报道了3例进展为急变期的患者，ENESTfreedom、ENEStop分别报道2例检测出突变患者，其他停药研究文献中暂未见进展事件的报道和CML相关死亡病例，随着观察时间延长，不良事件可能会增加。

3　TFR的预测因素

文献中TFR相关预测因素按重复性排列：DMR巩固时间、TKI持续时间、Sokal评分、DMR深度、dPCR使用、TKI前干扰素-α史、耐药史、年龄、自然杀伤（NK）细胞数、停药后稳定DMR、达到DMR时间、TKI剂量、停药前TKI类型、BCR-ABL转录本类型、TKI前移植史、性别、WS的发生、停药1年时BCR-ABL转录本水平、CD4+ T细胞/CD8+ T细胞、首次停药后复发速度。其中DMR持续时间及TKI持续时间是各类研究中最有重复性的TFR预测因素。

4　TFR患者的选择及管理

2020年欧洲白血病网（ELN）、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、拉丁美洲白血病协会（LALNET）建议：初诊时为CML慢性期的成年患者，有经典BCR-ABL转录本，无TKI耐药史，TKI持续治疗>3年（ELN及LALNET为5年）达到稳定DMR（至少MR4.0）>2年，接受频繁监测（前6个月每月监测1次，在第7~12个月，每2~3个月监测1次，之后每3个月监测1次），复发标准为MR4.0。满足以上标准，根据TFR预测因子及患者需求筛选合适的患者。对于第二次停药患者，可考虑最佳标准：TKI持续时间>5年（或2G TKI>4年）和稳定的MR4.0>3年（或MR4.5>2年）。

ELN指出，新的EUTO预后评分系统，可能比Sokal评分更好地对CML患者进行分层，将进一步提高筛选CMR相关死亡患者的准确性；鉴于二代TKI产生严重不良反应及增加成本，不建议未达DMR的稳定患者为更快缓解改为2GTKI，但追求TFR、低中风险年轻患者及希望怀孕的妇女可以考虑。一项针对监测频率的模拟研究表明：在TFR的前6个月中每2个月监测1次，6~12个月之间每3个月监测1次，可以最大限度地减少复发检测的延迟，同时减少总的测试次数。

5　展望

停止TKI治疗实现TFR可以改善CML患者的生命质量、减少TKI相关毒性、降低经济耗费，需结合患者需求及并权衡风险效益，部分不愿或不能停药的患者，可减量停药或间歇治疗。目前的停药临床研究随访时间相对较短，疾病复发进展、极晚期复发等安全性需要长时间观察。如何增加符合标准患者数量、建立TFR预测模型以确定最佳停药患者、识别有复发风险的患者、如何长期维持TFR、规范停药患者的监测管理、检测新技术的发展（如dPCR检测、NK细胞数量功能亚群检测、CML干细胞的检测）、将临床研究转变为临床实践，这可能是研究者们接下来要解决的问题。相信在CML的治疗策略不断优化中，未来患者可终将实现"临床治愈"。

参考文献

慢性粒细胞白血病无治疗缓解的研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(4) : 253-256. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210409-00076.

排版编辑：Luna