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双星并耀，肺越新章——达拉非尼联合曲美替尼肺癌上市会倒计时一天

2022年06月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年3月24日，达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌，成为首个针对非小细胞肺癌BRAF靶点的靶向治疗方案，亦是该领域靶向治疗“0”的突破。【肿瘤资讯——大咖视角第四章】特邀肺癌领域大咖，同样也是达拉非尼联合曲美替尼肺癌适应症中国上市会主席中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任刘云鹏教授、天津医科大学肿瘤医院王长利教授针对肺癌罕见靶点BRAF的精准治疗展开深度讨论。

罕见突变患者值得关注，过往化疗疗效不尽人意

刘云鹏教授： BRAF基因作为非常重要的肿瘤驱动基因已经被大家所熟知，近年来随着分子检测技术的进步，临床逐渐认识BRAF基因突变在非小细胞肺癌中的特征。在2% ~4%的非小细胞肺癌中有发现BRAF基因突变，其中约50% 以上的患者是 BRAF V600E突变，该突变主要发生在中老年患者人群中^[1-4]。具有BRAF V600E型突变的患者较没有这类突变的患者更容易发生肿瘤转移，既往主要采用标准化疗，但疗效不能让人满意，患者预后较差。曾经，BRAF V600E驱动基因突变的肺癌患者不像EGFR、ALK和ROS1等突变患者那样，有对应的靶向药，但这一状况已随着达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAF V600突变肺癌，而得到改变。^[5-8]。

王长利教授：BRAF突变为一种少见突变，但我国患者总量比较大，每年新增BRAF突变肺癌患者数量并不少，值得临床关注。BRAF突变肺癌的发病特征主要是患者年龄较高，通常在65岁以上，与吸烟关系不是很大，病理类型主要是腺癌，且容易发生转移，很多病人在初诊时就已经出现胸内或远端转移。

此前，针对BRAF突变肺癌患者的治疗主要依靠化疗，但是化疗的客观缓解率（ORR）只有20%多，一线中位PFS也不高，大约7~8个月，这个生存数字不论是对患者还是对我们临床医生而言都是远远不够的，很难令人满意。如今，BRAF基因突变中常见的BRAF V600E突变有了针对性的靶向药物，在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等方面都有显著提升^[9]。

BRAF靶点单药疗效不佳，双靶双管齐下造福患者

刘云鹏教授：BRAF与EGFR靶向基因的不同，不只表现在发生几率，更在治疗方面：EGFR突变患者接受EGFR-TKI单药治疗可取得较好结果，但BRAF突变通路中肿瘤的增殖转移潜能被活化之后很难控制，单纯针对BRAF突变进行抑制疗效虽有所改善，但并不是特别理想。整个RAS-RAF-MEK-REK信号通路中，上游BRAF被单靶抑制，下游MEK激酶活性仍可能存在，双靶出击才可更有效地提高患者获益^[10]。

从这一角度上说，达拉非尼联合曲美替尼这一双靶方案在中国的获批将为我国BRAF突变肺癌患者带来一个具有重要价值与意义的治疗方案选择。两种靶向药物的联合使得该信号通路的活化程度受到更明显的抑制，将患者的中位PFS由6、7个月提升至14个月，中位OS由约10个月提升至20个月，甚至在一些研究中达到30个月以上，结果喜人^[11,12]。也因此，达拉非尼联合曲美替尼这一方案得到了各大指南的推荐，包括我国CSCO诊疗指南。相信随着我国医保谈判，这样能为患者带来更多受益的药物可及性能进一步提高，希望今后在临床上医生可以通过精准的检测，让有少见/罕见突变患者能在一线接受到疗效更好的治疗方案，也能更容易接受药品的价格，多方面带来更大的获益。

王长利教授：在今年的ASCO会议上，法国研究者公布了一项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变型NSCLC患者的真实世界研究的结果，该研究显示一线接受双靶方案的患者12个月的OS率为67.4%（95%CI，51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI，7.7-21.3）,ORR则为82.9%（95%CI，71.4-94.4）；后线接受双靶方案的患者mPFS为10.4个月（95%CI，7.3-13.1），ORR则为73.8%（95%CI，65.5-82.2）^[13]。这一真实世界研究结果再次证实了双靶方案在BRAF V600E突变型NSCLC患者群体间的疗效，也支持了该方案在一线治疗中的应用给患者带来更长PFS。

少见/罕见靶点新药屡传佳讯，基因检测难题尚需攻克

王长利教授：其实近年来在如BRAF这样的少见、罕见靶点上我们看到了很多突破，包括BRAF、ROS1、RET、HER2及MET突变在内，都有获批上市的靶向药物，国内患者可及。别看每个种类的占比可能都只有个位数，但是背后的患者总量并不小。此前，这部分基因驱动的肺癌患者可能和BRAF基因突变驱动的患者一样，只能依赖化疗手段，疗效不够理想，PFS及OS都非常短，而靶向药的出现大幅提升了这些数据，特别是中位PFS和OS，直接提升十几、二十几个月，这是非常明确而显著的突破。

对于BRAF V600突变肺癌患者，过往一线接受化疗的患者中位PFS只有7~8个月左右，但是接受靶向药物治疗的话，这一数字将大幅提升至20个月左右，患者受益明显。再比如近来大家很关注的MET14靶点，除了国外药企研发的靶向药物外，我们国内自主研发的新药也同样获批上市，在临床研究中显示，其明显改善了这些罕见基因突变肺癌患者的缓解率及生存时间。

在未来，伴随着临床对这些少见、罕见靶点及靶向药物的认识，临床也应该总结经验，想办法去改善那些接受靶向治疗后疗效还是没那么令人满意的患者的预后。此外，检测的重要性并不亚于临床治疗，临床必须有一个快速、便捷简单、直观的办法，去找出这些罕见突变并确诊，否则治疗是无从谈起的。例如MET14外显子跳突的检测就面临一些问题，如果仅仅做常规的针对DNA的NGS检测，很可能就会将MET14外显子跳突漏掉，如果换做RNA测序可以改善检出率，但是成本又会提高很多，还会受到一些客观条件的限制。如何通过技术克服这些问题，需要我们去探索——不仅仅是对检测公司，我想对于药企，对于我们临床医生，都应该共同努力去攻克这些难点。这样才能更准确地找到具有这些突变的患者，给予恰当的、有价值的精准治疗。

刘云鹏教授：在未来，临床应该让尽可能多的BRAF突变型患者在双靶治疗方案中获益，这首先就要求我们能把这类患者找出来，所以应该加大基因检测的力度。目前，基因检测在技术层面（包括敏感性、稳定性、特异性等），以及可及性层面（包括价格）都变得越来越亲民，医生对于基因检测的认识也越来越高。我相信今后将有更多的罕见突变患者能够被发现，在当今的分子生物学时代享受到应得的更有效更安全的治疗，提高生活质量，延长生存时间。

专家简介

刘云鹏

主任医师、二级教授、博士生导师

国务院特殊津贴获得者
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO ）智慧医疗专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会副主委

中国医师协会肿瘤医师分会副会长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国抗癌协会医学伦理学专委会常委

中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委

中国医药教育协会结直肠癌分会主委

中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委

国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长

作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文70余篇，主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项，获得中国抗癌协会科技二等奖1项，获得辽宁省科技进步一、二等奖各1项，获得全国五一奖章，首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者，市劳动模范、市创新型领军人物

王长利

主任医师、教授、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科

天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任

天津市肺癌诊治中心主任

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

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MCC号TML22053115有效期2023-05-26，资料过期，视同作废。

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参考文献

[1] Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Lancet 2016;387:1415–1426.

[2] Kris MG, Johnson BE, Berry LD et al. JAMA 2014;311:1998–2006.

[3] Paik PK, Arcila ME, Fara M et al. J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.

[4] Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Nature 2002;417:949–954.

[5] Kinno T et al. Ann Oncol 2014;25:138–142;

[6] Cardarella S et al. Clin Cancer Res 2013;19:4532–4540;

[7] Barlesi F et al. Lancet 2016;387:1415–1426;

[8] Nguyen-Ngoc T et al. J Thorac Oncol 2015;10:1396–1403.

[9] Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

[10] O'LEARY C G, et al.Transl Lung Cancer Res, 2019, 8(6): 1119-1124.

[11] AULIAC J B,et al. Cancers (Basel), 2020, 12(12): E3608

[12] MELOSKY B, et al. Ann Oncol, 2021, 32: S988.

[13] Efficacy of dabrafenib-trametinib combination in BRAF V600E-mutated metastatic non–small cell lung cancer: Results of the IFCT-2004 BLaDE cohort. 2022 ASCO.#9082

责任编辑：Moon
排版编辑：Raffle

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