2022年罗氏肺癌创新论坛——血靶联合专场于5月26日在召开。会议邀请多位专家学者聚焦精准联合时代，共话血靶联合治疗。血管靶向药物的到来，为肿瘤临床治疗带来了新的可能。安维汀作为全球首个用于临床实践的抗VEGF的抗血管生成药物，在整个肿瘤治疗中具有里程碑意义。目前贝伐珠单抗在中国晚期NSCLC一线适应症已7年。【肿瘤资讯】邀请上海胸科医院储天晴教授共同探讨抗血管生成治疗的过去、现在和将来，展望未来抗血管生成治疗的发展方向。
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员
世界华人肿瘤医师协会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
上海市医学会科普专委会 委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
抗血管生成治疗历经半个世纪，贝伐珠单抗带来第一线曙光
储天晴教授：抗血管生成治疗的理念可追溯至半个世纪之前。1971年，Folkman教授首先提出抑制肿瘤血管生成作为肿瘤治疗的理念。历经多年探索，分别于1983年和1992年发现并识别出VEGF和首个VEGF的受体VEGFR。在肿瘤发展过程中，VEGF通过与受体相互作用来调节血管生成，进而促进肿瘤发生、发展以及转移。在这一基础理论的支持下，抗血管生成的转化研究开始得以实现。目前获批用于非小细胞肺癌的抗血管生成药物包括三大类：以VEGFA或其受体VEGFR为靶点的大分子单克隆抗体类（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）；以抑制VEGF通路下游信号为主的小分子TKI类药物（安罗替尼）；以及泛靶点的重组人血管内皮抑素。其中贝伐珠单抗是全球首个上市用于临床实践的抗血管生成药物。贝伐珠单抗是重组人源化抗VEGF单克隆抗体，通过阻止与跨膜的酪氨酸激酶VEGF受体相互作用，使得VEGF-A的生物学活性失活，从而抑制血管生成，进而抑制肿瘤增殖。2006年，贝伐珠单抗获FDA批准用于与紫杉醇/卡铂联合用于不可切除、局部晚期的复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。
多项大型III期临床研究均证实贝伐珠单抗在非小细胞肺癌领域的疗效。ECOG-4599研究是开启晚期肺癌抗肿瘤血管靶向联合治疗的标志性研究。随后，我国也开展BEYOND研究验证贝伐珠单抗在中国人群中的疗效，尽管两者的研究设计相差无几，但研究结果却显著优于ECOG4599研究，进一步证实贝伐珠单抗在东方患者中可能具有的独特疗效。近20年来，在临床研究中累计有7000多例NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗，其长期疗效及安全性得到保证。自2004年贝伐珠单抗上市以来，因其出色疗效，多家企业纷纷开始生产贝伐珠单抗类似物。目前国内已有多个贝伐珠单抗的生物类似物获批，还有多家国内药企正在布局研发贝伐珠单抗的生物类似药，足见贝伐珠单抗在抗肿瘤治疗方面的重要性。
除了大分子药物之外，小分子TKI与重组人血管内皮抑素也陆续应用于临床。在非小细胞肺癌领域，最早获批的重组人血管内皮抑素注射液即是恩度。目前获批的小分子药物包括尼达尼布和安罗替尼（国内获批），及阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、呋喹替尼等。
抗血管生成治疗历经了50年变革，确立其在抗肿瘤领域的重要地位。当前抗血管药物主要包括大分子单克隆抗体和小分子VEGFR TKI。作为首个抗血管药物，贝伐珠单抗获得了突破性成功，相继在多个瘤种获批适应症，一些小分子抑制剂和重组人血管内皮抑素也陆续开发获批上市。
齐头并进，驱动基因突变型及野生型患者均从抗血管生成治疗中获益
储天晴教授：晚期非小细胞肺腺癌可细化为驱动基因阴性和驱动基因阳性两大类，抗血管生成药物在两类患者中都有其应用价值。
在驱动基因阴性患者中，ECOG 4599研究是首个评估贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的大型III期临床研究，结果显示贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗可显著延长PFS和OS。基于此项研究结果，贝伐珠单抗经FDA获批用于晚期非小细胞肺癌一线治疗。国内开展的BEYOND研究同样观察到贝伐珠单抗联合化疗能够显著改善PFS及OS，ORR的获益翻倍。除联合化疗之外，还积极开展贝伐珠单抗联合免疫治疗及化疗的四药联合方案。经典的IMpower150研究为贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者，研究结果显示四药方案较贝伐珠单抗联合化疗的三药方案可进一步延长驱动基因阴性患者的PFS和OS。多年前国产重组人血管内皮抑素联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线患者，也显示出良好疗效。
在驱动基因阳性的患者中，贝伐珠单抗也有用武之地。NEJ 026研究是在日本EGFR突变患者中进行的III期临床研究，评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者。这一研究取得非常出色的疗效，试验组患者中位PFS达到16.9个月。国内开展的ARTEMIS研究数据更为喜人，贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者，中位PFS达到17.9个月，显著优于厄洛替尼单药治疗。
在EGFR-TKI耐药的患者中，抗血管生成治疗也有望发挥一定作用。IMpower150研究入组部分既往接受过EGFR-TKI治疗后进展的患者，结果显示四药方案用于此类患者也可取得较长的PFS。信迪利单抗也开展了类似探索，在EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者中评估了信迪利单抗联合培美曲塞/铂类，以及IBI305（贝伐珠单抗类似物），结果显示四药联合较化疗可显著改善PFS，再次验证了此联合方案的疗效。
综上所述，在精准治疗时代，抗血管生成药物在肺癌领域取得了巨大突破。一线贝伐珠单抗联合化疗/免疫治疗在驱动基因阴性患者中可显著提高生存获益。一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比TKI单药在EGFR阳性的患者中可进一步改善PFS。
联合治疗策略和新治疗领域，抗血管治疗未来可期
储天晴教授：随着基础研究的深入，发现抗血管生成机制包含多个复杂的过程，同时也靶向多个通路。寻找优势人群以及针对不同人群开展联合方案是抗血管生成治疗未来最重要的发展方向。
在联合治疗策略方面，多项贝伐珠单抗相关研究积极开展中，例如罗氏公司发起的贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及新靶点TIGIT单克隆抗体治疗晚期肺腺癌患者的II期研究。
在治疗人群方面，贝伐珠单抗适应症也从非小细胞肺癌跨越到小细胞肺癌。罗氏公司正在进行贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗广泛期小细胞肺癌的II期研究。因此，新的治疗的领域以及新的联合治疗策略这都是抗血管生成治疗的发展方向。
除贝伐珠单抗之外，其他抗血管生成治疗药物也开展了多项研究。例如我们团队正在开展的安罗替尼1B期研究，探索安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌的疗效和安全性，目前扩大样本量的全国多中心II期研究即将入组结束，初步数据显示已取得令人鼓舞的抗肿瘤活性。
在PD-L1阳性非小细胞肺癌患者一线治疗中，也初步探索雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗治疗的Chemo—free模式的疗效。初步研究结果显示在PD-L1高表达患者中，雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗可带来生存获益。但由于单抗药物靶点较为单一，因此获益人群局限与PD-L1高表达的患者。其他Chemo—free模式的联合治疗也在探索中，例如阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗经治的非鳞非小细胞肺癌患者，提示联合方案具有一定治疗价值，还需进行大样本的验证。
此外，在EGFR突变患者中也开展小分子抗血管生成药物联合EGFR-TKI的研究。例如阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗的ACTIVE研究、呋喹替尼联合吉非替尼的II期研究、我们团队正在进行安罗替尼联合厄洛替尼的II期研究。小分子抗血管药物联合EGFR-TKI在EGFR突变人群当中都显示出良好疗效。但小分子TKI是多靶点药物，往往产生更多不良反应，因此最佳治疗方案尚需进一步确定。综上可知，抗血管生成机制包括多个复杂过程，靶向多个通路以及针对不同人群的联合方案是未来的发展方向。目前部分抗血管联合方案已经初显成效，还需要大型III期临床试验进一步验证。
历经了近50年的变革，抗血管生成治疗在抗肿瘤领域已确立了重要地位。贝伐珠单抗是抗血管生成治疗领域最重要的发现。罗氏公司原研的贝伐珠单抗（商品名安维汀），是国内最早上市、医生用药经验最丰富的抗血管生成药物，其疗效和安全性历经将近二十年的考验。随着免疫治疗作为新型抗肿瘤治疗的应用，贝伐珠单抗会在新的时代下焕发出新的活力。期待更多的抗血管生成联合方案为患者带来生存获益和希望。
排版编辑：Crystal
苏公网安备32059002004080号
