肺癌的发病率和死亡率在国内均高居众癌之首[1]，其中，ALK基因融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点之一，在肺癌人群中的发病率约为5%[2,3]，据报道[4]，对于未使用过ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的NSCLC患者，脑转移的发生率为25%-40%[5]。ALK TKI克唑替尼等药物显著改善了ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期，ALK基因融合由此拥有“钻石突变”之称。但是即便经历ALK TKI治疗，45%-70%的患者也会出现脑部进展，极大威胁患者的生命健康，亦为临床工作带来极大的挑战。2022AACR上公布了CROWN研究的最新数据，基于洛拉替尼的亮眼数据，国内进行加速审批，并于2022年4月29日，正式批准洛拉替尼上市。在此，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授进行深入解读。
上海市胸科医院呼吸内科学科主任
中华肺癌学院执行院长
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药品监督管理局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
独占鳌头：洛拉替尼三年PFS率高达63.5%，兼备疗效和安全性
ALK通路是肺癌靶向治疗领域的一个重要信号通路，在过去几年当中，已有一代、二代ALK TKI先后问世。今年AACR大会上，CROWN研究公布了的新型三代ALK TKI洛拉替尼的最新数据[6]，令人印象深刻。
其一，刷新了既往ALK TKI的中位无进展生存期（PFS）记录。精确靶向治疗使很多ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗达到慢病化状态，使其能够长期带病生存。洛拉替尼作为目前唯一一个中位PFS突破3年的ALK TKI，与其他ALK TKIs相比，独立评审评估的3年PFS率高达63.5%，在数值上远超其他ALK TKIs[6-9]。且一线应用洛拉替尼后的疾病进展或死亡风险显著降低，不论是独立评审评估数据（PFS HR为0.27）还是研究者评估数据（PFS HR为0.19），刷新目前的最新记录[6,10-18]，为更多ALK阳性NSCLC慢性病化管理奠定了基础。
不同ALK TKIs的PFS
其二，洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC脑转移效果非常突出。脑转移是影响患者生存最重要的因素，想提高患者总生存期（OS），必须要解决脑转移问题。CROWN研究结果显示，洛拉替尼一线治疗基线脑转移患者的完全缓解率（CR）为72.2%，远超其他ALK TKIs高达2倍以上[6,11-14,19]，能够极大地降低脑转移患者的疾病负担，给患者带来长久的获益。而在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组出现脑转移的比例也非常低。在112例患者中，仅有1例发生颅内进展，3年无颅内进展的患者比例高达99.1%[6]。由此可见，洛拉替尼能够有效阻止脑转移的发生。
洛拉替尼颅内疗效
其三，洛拉替尼安全可控，耐受性好。在洛拉替尼数据更新前，我们有一些关于洛拉替尼因血脑屏障穿透性强造成不良反应发生增加的担忧。但数据结果显示，洛拉替尼一线治疗因不良事件而永久停药的发生率仅为7.4%，比二代的阿来替尼（14.5%）、布格替尼（13%）几乎降低50%；而因不良反应导致减量的发生率为21.5%，在数值上与阿来替尼（20.4%）相当，远低于塞瑞替尼（80%）、布格替尼（44%）（非头对头研究，请谨慎比较）。[6,7,12,13]
不同ALK TKIs的安全性数据
综上所述，洛拉替尼不单疗效显著，对脑转移的治疗效果突出，而且安全耐受。
别具匠心：药物结构独特，洛拉替尼抗肿瘤活性高，CNS穿透性强，适用于更广泛的抗ALK突变
洛拉替尼优秀的临床数据离不开其独特的药物结构和作用机制。从机制上看，洛拉替尼不同于一代、二代的ALK TKI。一代和二代ALK TKI是长链状结构，空间构象相对扁平，而洛拉替尼创造性地采用了大环酰胺结构，结构更加紧凑，与ALK激酶域中的ATP口袋的结合位点更深、结合更强，空间构象更立体，覆盖位点更全面，从而提高抗肿瘤、抗耐药活性。而且大环酰胺结构能够优化药物的亲脂性，保持药物浓度，提高有效性。此外，洛拉替尼的分子量更小（<450），因此可以增加中枢神经的穿透性，而且不受P糖蛋白（P-gp）和BCRP介导的药物外排作用的影响，突破血脑屏障的能力更强。[20-22]这些独特的化学结构使洛拉替尼具有更强的抗肿瘤活性，更高的CNS穿透性，更广的抗ALK突变谱。
前途无量：洛拉替尼打开治疗新格局
洛拉替尼是我们国内上市的第六个ALK通路抑制剂，之前有克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼以及国产的恩沙替尼。洛拉替尼作为最新的三代ALK TKI，无论是整体疗效、脑转移疗效还是安全性方面，在数值上都显著优于其他ALK TKIs，甚至与二代ALK TKIs相比，独立评审评估的mPFS依然有明显优势——已经超过36个月（HR=0.27），且目前处于未到达的状态[6,7,9,13]。如果一个药物的客观缓解率（ORR）高，PFS长，我们通常会将该药物的治疗线数前移，这样才能更好地提高肿瘤缓解率，降低肿瘤负荷，延长疾病控制时间。洛拉替尼为ALK阳性晚期NSCLC提供了更佳的一线治疗选择，可能成为该类患者未来一线治疗的中流砥柱，希望其能够不负我们医务人员和患者的期望，为患者带来更大的生存获益和更优质的生活质量，也期待洛拉替尼未来能够加速进入我国医保。
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PP-LOR-CHN-0133
到期日：2024-7-14
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