本期特邀专家——徐卫教授
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委
专业擅长：淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的诊治
初治CLL研究：ELEVATE-TN 5年随访结果，阿可替尼联合奥妥珠单抗（A+O）一线治疗CLL的5年OS率90%，显著延长患者生存
ELEVATE-TN是一项III期、全球多中心研究，随机、开放标签研究，比较阿可替尼（A）± 奥妥珠单抗（O）和 O＋苯丁酸氮芥（Clb）在初治CLL中的疗效及安全性。2019年ASH，2021年ASCO/EHA会议分别报道了该研究中位随访28.3、46.9个月的结果，显示含阿可替尼的治疗组PFS显著优于O+Clb，且A+O组PFS比A单药组更优，提示阿可替尼与CD20单抗联合可进一步提高疗效。今年ASCO/EHA报告了该研究中位随访58.2个月（约5年）的最新结果，这是新一代BTKi在一线CLL研究中随访时间最长的数据。
研究将患者随机分为A+O、A或O+Clb三组，O+Clb组进展的患者可以交叉到A组继续单药治疗。中位随访58.2个月后，A±O组中位PFS均未达到（NR），O+Clb中位PFS 27.8个月(P＜0.0001)；60个月的估计PFS率分别为A+O 84%、A 72%、O+Clb 21%；A+O比A单药继续展现出更优的PFS获益（HR: 0.51, P=0.0259）；A+O相对于O+Clb，其60个月的OS呈现出统计学意义的提升(90% vs 82%，HR: 0.55, P = 0.0474);
安全性方面，A+O、A单药两组间的AE相似，且与既往报道结果一致，没有发现新的不良事件。
通过5年的长期随访数据可见，阿可替尼无论是单药还是联合奥妥珠单抗，均显著提高了CLL患者的生存获益。
复发难治CLL研究：ASCEND 4年随访结果，阿可替尼对比IdR/BR方案治疗复发难治CLL，42个月PFS率 62%
ASCEND研究是一项III期、多中心、随机、开放标签研究，比较阿可替尼（Acala）对比Idelalisib (Id) + Rituximab (R) (IdR)或苯达莫司汀(B) + Rituximab (BR)，在复发难治CLL中的疗效和安全性。研究者将患者随机分组至阿可替尼单药组（给药直到疾病进展或出现不可耐受的毒性）、IdR/BR组（具体用药方案由研究者决定，IdR方案用至疾病进展或出现不可耐受的毒性，BR方案6个周期）。既往分别报道了中位随访16.1、22、36个月的结果，该研究表明阿可替尼治疗R/R CLL显著优于IdR或BR。今年ASCO/EHA报告了该研究中位随访46.5个月（约4年）的最新结果。
两组患者中位随访时间相似，Acala 46.5个月，IdR/BR 45.3个月。阿可替尼组的PFS显著优于IdR/BR组（42个月PFS率62% vs 19% P<0.0001；中位PFS未达到vs 16.8月），单独与IdR或BR对比，阿可替尼仍然保持优势（42个月PFS率Acala 62% vs IdR 23% vs BR 5%；中位PFS未达到vs 16.2月vs 18.6月）。这种显著优势也体现在高危亚组中， del（17p)患者（3年PFS率分别为Acala 67% vs IdR/BR 6%，P<0.0001；中位PFS未达到vs 13.8月），IGHVumut患者（3年PFS率分别为Acala 59% vs IdR/BR 17%，P<0.0001；中位PFS未达到vs 16.2月）。42个月的OS率为Acala 78% vs IdR/BR 65%（P=0.0783）。两组ORR相似，分别为Acala 83% vs IdR/BR 84%，
安全性方面，AE导致23%的Acala、67%的IdR和17%的BR患者停药。临床关注的AE(acala vs IdR/BR)包括任意级别房颤/房扑(8% vs 3%)、任意级别高血压(8% vs 5%)、任意级别大出血(3% vs 3%)和3级感染(29% vs 29%)。
长达4年随访表明，阿可替尼保持了优异的疗效和良好的安全性，为其在R/R CLL患者中长期持续使用提供了坚实的证据。
伴高危遗传因素CLL汇总分析显示，无论初治还是复发难治，阿可替尼均可显著改善高危患者的生存
本届EHA会议上一项对于阿可替尼治疗CLL的研究中伴高危遗传因素患者的数据的汇总分析以壁报形式发表。数据来自于3项初治CLL临床研究(ELEVATE-TN, CL-001 [TN cohort], CL-003)，以及3项复发难治CLL临床研究(ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [R/R cohort])。高危定义为del(17p)和/或TP53突变[del(17p)/TP53m]、未突变的IGHV(uIGHV)或复杂核型(CK, ≥3个染色体异常)。
初治患者中位随访47.3个月，含Acala的方案治疗后，伴del(17p)/TP53m的患者中位PFS未达到(NR)；A和A+O的48个月的PFS率相似(分别为76%和77% 图A)。伴uIGHV患者中位PFS未达到(NR)，A和A+O的48个月的PFS率相似(分别为84%和86% 图B)。
复发难治患者中位随访44.0个月，del(17p)/TP53m和uIGHV患者的中位PFS分别为38.6个月和46.9个月，36个月时PFS率分别为54%和65%（图C)。
结果表明在中位随访近4年的时候，基于Acala的治疗方案疗效获得了很高的PFS率，伴高危遗传因素的CLL患者可以从Acala的治疗中长期获益。
随机对照试验的荟萃分析显示，阿可替尼具有良好的安全性
本次EHA将报告两项系统综述和荟萃分析，分别评估CLL患者使用阿可替尼发生心脏不良事件风险，以及治疗CLL相关的感染风险。两项分析均纳入三个III期RCT共1362例患者进行分析（ELEVATE-TN、ELEVATE-RR、ASCEND）。
心脏不良事件方面，与对照组相比，阿可替尼不增加任意级别的心脏不良事件(RR 1.06; 95%CI 0.84 - 1.34)。不增加房颤风险 (RR 0.85;95%CI 0.57-1.26)、室性心律失常和心脏骤停。
与对照组相比，阿可替尼第二肿瘤发病率显著较低（RR 0.67;95%CI 0.46-0.96，P=0.03），非黑色素瘤皮肤癌的发病率也显著较低（RR 0.59;95%CI 0.37-0.93，P=0.02）感染不良事件方面，上呼吸道感染(URTI)是报道最多的感染类型。进一步的感染类型分析，阿可替尼的URTI明显低于对照组(RR 0.76; 95%CI 0.61-0.96;P=0.02)。与对照组相比，≥3级URTI、肺炎(任意级别)、3级肺炎或败血症发生率无差异。使用阿可替尼方案的患者病毒感染或真菌感染风险没有增加(RR 0.76; 95%CI 0.32 - 1.81;P=0.53)。与对照组相比，阿可替尼组因感染而停止治疗的比率显著降低(RR 0.53;95% CI 0.33 - 0.87;P=0.01)，阿可替尼治疗组的患者发生感染的相对风险显著更低。
本期专家点评——徐卫教授
作为全球第一款获批的新一代BKTi，阿可替尼在本届ASCO和EHA会议上报道了两个关键III期研究的更新的长期随访结果。初治CLL研究ELEVATE-TN随访5年，阿可替尼联合组PFS率可达84%，同时数据提示阿可替尼联合奥妥珠单抗对比阿可替尼单药PFS更优，且有统计学意义。这与此前阿可替尼相关基础研究（不抑制CD20的ADCP ADCC作用），以及Meta分析结果（A+O的PFS优于I+O、V+O）是相一致的。
复发难治CLL研究ASCEND随访4年，42个月PFS率62%，显著高于免疫化疗以及同为BCR通路抑制剂的IdR组合。在高危亚组中，3年PFS率也显著优于对照组。伴高危遗传学因素患者（17p-/TP53m uIGHV）的汇总分析也展现出阿可替尼对于此类不良预后因素的克服能力。正是基于这些优异数据，NCCN CLL指南将阿可替尼±奥妥珠单抗作为初治CLL、阿可替尼单药作为复发难治CLL的首选推荐。同样的，在2022年《CSCO恶性血液病诊疗指南》的CLL章节，在初治和复发难治CLL中均做出推荐，同时基于阿可替尼在MCL上的相关数据，在《CSCO 淋巴瘤诊疗指南》的MCL章节，也与其它BTKi一起作为复发难治MCL的I级推荐。
此外，本次大会报道的对于阿可替尼研究中不良事件的荟萃分析则表明，阿可替尼相比对照组不增加心脏不良事件，不增加感染风险，因感染而停止治疗的比率更低，这一数据提示长期使用阿可替尼患者耐受性良好，副作用可管理。除以上相关报道外，阿可替尼在EHA大会上还有治疗华氏巨球蛋白血症（WM，2期多中心，单臂）以及边缘区淋巴瘤（MZL，2期多中心，开放标签）的相关结果更新。
一直以来，阿可替尼的多个国际多中心的临床研究持续报道重要数据，为新一代BTKi的长期使用积累了丰富的循证医学证据，为CLL/SLL、MCL的治疗提供了有力的武器，期待阿可替尼在中国早日上市，造福更多中国的淋巴瘤患者。
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