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精准用药 | 晚期NSCLC患者EGFR非经典突变的预测价值—突变模式与EGFR-TKI的选择

2022年06月08日

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是肺癌领域的重要发现，其显著改善了EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。近期，在《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology）杂志发表的文章The Predictive Values of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients Harboring Uncommon EGFR Mutations—The Mutation Patterns, Use of Different Generations of EGFR-TKIs, and Concurrent Genetic Alterations，为EGFR-TKIs的临床选择提供了更全面的依据。为更好理解本文重点，指导更多临床医生进行用药选择，本报诚邀中南大学湘雅医院胡成平教授解读该研究。

胡成平教授

一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师

中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
湖南省呼吸疾病质量控制中心主任
中华医学会呼吸病学分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南多学科协作肺癌诊治联盟主任委员
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员
湖南省医学会呼吸分会前任主委

EGFR非经典突变检出率不断增高，

阿法替尼可为非经典突变患者的治疗选择

NSCLC患者中有高达50%的亚洲患者^[1]和10%~15%的高加索患者^[2]携带EGFR基因突变，是最早有靶向药物应用于临床研究并且研究最为透彻的靶点，然而依旧有很多领域需要进一步探索。在EGFR突变中，经典突变为19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子点突变L858R^[3-4]。非经典突变为除经典突变外的其他EGFR突变，其中较为常见的是L861Q、S768I、G719X、20ins、T790M^[5]，其他还包括Exon18的E709X、Del18，Exon19的Ex19ins、L747P/S、L747_P753＞S、E746_T751＞I、E746_S752＞V等。随着基因检测技术的进步和广泛运用，非经典EGFR突变检出率较过去更高，在不同的研究中^[5-8]，非经典EGFR突变约占EGFR突变的13%~23%。

对于经典突变Del19和L858R的治疗方案，美国NCCN指南、国内CSCO指南均推荐一代、二代、三代TKI治疗，这一点已经达成共识。而对于非经典突变，如L861Q、S768I、G719X、L747P/S，及L861Q、S768I、G719X与Del19或L858R共突变患者，目前还未有指南明确推荐，而一代、三代TKI适应症均为经典突变，仅有阿法替尼获FDA批准扩大适应症为包括L861Q、S768I、G719X在内的EGFR敏感突变^[9]。目前一些已有的研究数据显示，阿法替尼和奥希替尼对这类突变敏感，因此可考虑应用阿法替尼或奥希替尼^[10]。对于E709X、Del18单独突变或共突变，L861Q、S768I、G719X与其他非经典突变共突变，以及L747_P753＞S、E746_T751＞I、E746_S752＞V等非经典罕见突变患者，阿法替尼显示一定的抗肿瘤活性，可推荐阿法替尼治疗。对于T790M合并任何突变，推荐三代TKI，Ex20ins可选择特异性20ins抑制剂治疗。

不同EGFR突变患者TKIs治疗效果存在差异，

阿法替尼ORR和mPFS显著优于一代TKIs

本研究筛选了1300例EGFR患者，其中除T790M，20ins的非经典突变患者有180例，占比13.8%，其中有102例患者接受了一线阿法替尼/吉非替尼/厄洛替尼的治疗，用于生存分析。另外，研究还同步纳入了另一队列接受一线TKIs治疗的97例经典突变患者作为对照。研究的中位随访时间为26个月，结果显示，EGFR经典突变组、非经典突变伴经典突变组、复杂的非经典突变组、单纯非经典突变组的ORR分别为76.3%、61.5%、54.5%、50.0%（P=0.023）。经典突变组和非经典突变伴经典突变组两组之间，ORR无显著差异；复杂非经典突变组ORR显著低于经典突变组（76.3% vs 54.5%，P=0.040）和单纯非经典突变组（76.3% vs 50.0%，P=0.007）。在吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼队列中，四个突变组的治疗反应仍然明显不同，ORR分别为75.0%、54.5%、44.4%、21.4% (P<0.001)。而在阿法替尼治疗队列中，这些组之间的ORR无显著差异。

生存分析显示了类似的结果，EGFR经典突变组、非经典突变伴经典突变组、复杂的非经典突变组和单纯非经典突变的中位无进展生存期（mPFS）分别为13.3个月、14.7个月、8.1个月和6.0个月（P=0.004）。经典突变组和非经典突变伴经典突变组之间mPFS未见显着显著差异；非经典突变伴经典突变组患者的mPFS显著长于复杂非经典突变组（P =0.021）和单纯非经典突变组（P=0.001) 。在吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼队列中， EGFR经典突变伴非经典突变组和EGFR经典突变组的mPFS相当，显著长于单纯EGFR非经典突变组（13.6m vs 3.0m，p<0.001）。在阿法替尼队列中，虽然EGFR非经典突变伴EGFR经典突变组mPFS尚未达到，但与经典突变组mPFS相比仍无统计学意义，且长于复杂非经典突变组（NE vs 9.2m，p=0.011) 和单纯非经典突变组 (NE vs 10.1m, p=0.012) 。

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EGFR经典突变患者一线接受阿法替尼和吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼治疗的ORR相当（81.0% vs 75.0%，P=0.773），但mPFS显著延长（19.1 vs 12.0m，P=0.036）。对于非经典EGFR突变患者，阿法替尼治疗ORR明显高于吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼（77.1% vs 46.3%，P=0.003）。非经典EGFR突变亚组分析显示，在非经典突变伴经典突变组亚组，阿法替尼治疗的ORR和mPFS显著优于吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼（100% vs 54.5%，P=0.017；NE vs 13.6m，P=0.032) ；在单纯非经典突变组亚组，阿法替尼治疗的ORR和mPFS也显著优于吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼 (78.6% vs. 21.4%, P=0.007; 10.1 vs. 3.0m, P=0.025)。在复杂非经典突变组亚组中，两代TKI之间的ORR和mPFS未见显著差异。

专家评述

本研究招募了一组具有非经典EGFR突变的NSCLC患者，并针对突变模式、不同代 EGFR-TKI 的使用以及共突变情况进行了全面分析。非经典EGFR突变可以进一步细分为不同突变亚组，这些亚组对EGFR-TKI 表现出不同的治疗反应和生存结果。研究结果显示，第二代TKI阿法替尼对EGFR经典突变组、非经典突变伴经典突变组、单纯非经典突变组的治疗效果优于第一代TKI。

与第一代TKIs可逆性结合EGFR的ATP位点不同，阿法替尼是一种口服泛HER阻断剂，它不可逆地结合ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER2）和ErbB4，并抑制这些受体的信号传导^[11]。因此，阿法替尼的抗肿瘤活性在药理学上应该更强。LUX-Lung 7试验结果显示^[12]，与吉非替尼相比，阿法替尼表现出统计学上改善的ORR和mPFS，我们在该研究中也观察到类似的结果，使用阿法替尼治疗经典EGFR突变也有着更好的疗效，mPFS显著改善达到19.1个月。但目前仍缺乏前瞻性研究比较这两代EGFR-TKI在非经典突变中的疗效，临床前证据提示阿法替尼对非经典EGFR突变具有较广泛的活性，IC50值远低于第一代EGFR-TKI^[13-14]。这些临床前数据似乎得到支持并反映在临床中。如之前的一些汇总分析的数据显示^[15]，阿法替尼相比一代TKI对非经典突变显示了很好的效果，特别是在主要非经典突变的患者（G719X，L861Q，S768I）和复合突变中，这也与本研究的结果相一致。

在102名具有非经典EGFR突变的患者中，多变量分析表明，携带经典EGFR突变（19del/L858R）共突变与更长的 PFS相关（P=0.003）；而非腺癌和较差的ECOG PS评分与较短的PFS相关（P =0.004；P=0.005）。在使用NGS，具有更全面肿瘤基因组信息的51名非经典EGFR突变的患者中，多变量分析还发现，肿瘤抑制基因的共同突变也与较差的PFS独立相关（P=0.001），尤其是TP53，与接受 EGFR-TKI 治疗的罕见 EGFR 突变患者的不良生存结果相关（mPFS:7.0 vs. 31.1m, HR 3.479, p< 0.001）。

这些结果进一步说明说明了突变模式和具有某些特定合并突变类型对EGFR非经典突变患者预后的预测价值。总的来说，更精细的人群细分可为药物选择提供更精准的指导。

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参考文献

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