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【JCO】mTOR选择抑制剂--Temsirolimus是PCNSL治疗的曙光？

2016年06月02日

编译：血液科那条鱼

来源：肿瘤资讯

复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）侵袭性非常高，由于其目前的治疗手段局限，成为神经肿瘤和血液系统肿瘤的治疗难题。PCNSL主要累及神经系统包括大脑、脊髓和颅神经等，甚少累及全身，整体预后差，但最近二十年大量新治疗方案的出现，使其预后有所改善。PCNSL对化疗和放疗较敏感，但缓解持续时间较短，再者由于血脑屏障的存在，许多化疗药物疗效大打折扣。

Temsirolimus（海正的替西罗莫司与正大天晴的坦罗莫司是同一品种，即Temsirolimus）是mTOR选择抑制剂，可将癌细胞的生长周期停留在G1期（细胞合成前期)，抑制细胞的分裂与增生，同时可调节肿瘤缺氧因子，影响血管内皮生长因子的表达。因此Temsirolimus具有阻断癌细胞生长及抑制血管新生的双重作用，促使癌细胞凋亡并降低转移的机率。最近一项关于Temsirolimus治疗PCNSL的Ⅱ期临床试验成果发表在 Journal of Clinical Oncology 杂志上。

免疫功能正常的成人PCNSL患者在使用了大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗失败后不合适再大剂量化疗后自体干细胞移植。因此探索复发/难治性PCNSL患者的资料新方案非常重要。

方法：

第一阶段患者接受每周一次25mg Temsirolimus静脉注射，如无并发3或4级毒副作用则进行第二阶段每周一次75mg Temsirolimus静脉注射，直至病情进展、不可治疗的毒副作用、死亡或者患者和研究者决定终止试验，治疗最长时间达12个月。

结果：

该研究总共纳入名符合条件的患者37名，（平均年龄70岁），末次治疗平均时间为3.9个月（0.1-14.6个月）。完全缓解CR为5例（13.5%），未确定的完全缓解3例（8%），部分缓解12例（32.4%），整体反应率为54%。中位无进展生存期为2.1个月（95%CI，1.1-3个月）。最常见的大于3级的毒副作用不良事件为高血糖，11例（29.7%）、血小板减少症8例（21.6%）、感染7例（19%）、贫血4例（10.8%）以及3例皮疹（8.1%）。收集了9例患者（其中5例为25mg组，4例为75mg组）的血和脑脊液。在25mg组中，平均最大血药浓度为292ng/ml Temsirolimus和37.2ng/ml的代谢物sirolimus，在75mg组分别达到484ng/ml和91.1ng/ml。在75mg组中的1例患者CSF Temsirolimus浓度为2ng/ml，其他所有的患者脑脊液均无发现药物残留。

毒性反应：

在这项试验中观察到Temsirolimus毒性是相当大，治疗相关的死亡率高达13.5%。这凸显纳入条件的患者为不合适进行高剂量化疗或者高剂量化疗失败的复发/难治性的PCNSL。感染尤其是肺炎是最常见的毒性反应之一，在25mg组中即可观察到，不并发白细胞减少。这不能排除一些归类为有肺部感染而实际上有肺炎的患者，mTOR抑制剂的不良影响还包括发热、咳嗽、呼吸急促以及肺部浸润。在该研究中，这些患者的治疗手段主要包括抗生素和激素。其中该研究18.9%严重感染明显高于Hess et al的报道（9%），这可能与激素的预处理和患者机能较差有关。与Temsirolimus治疗套细胞淋巴瘤的研究相比，该研究中的严重的血液毒性较少见。虽然该项目没有检查患者骨髓受累，研究者认为可以排除骨髓受累，这是基于已知复发/难治性PCNSL几乎只累积中枢神经系统。

结论：

在每周剂量75 mg单剂Temsirolimus能有效治疗复发/难治性PCNSL；然而，反应较为短暂但仍有患者可实现有必要。然而，我们必须意识到如何应对其毒副作用，其中包括血液的风险和感染需要及时采用初级预防性抗生素。

图1 1例67岁老年患者经Temsirolimus治疗后达到完全缓解

（A）使用高剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺后复发（B）进行8次的75mg/m^2 Temsirolimus每周静脉注射后

图2（A）患者的无进展生存率（B）患者的总生存率

责任编辑：king

编译自：Phase II Trial of Temsirolimus for Relapsed/Refractory Primary CNS Lymphoma.J Clin Oncol. 2016 May 20;34(15):1757-63. doi: 10.1200/JCO.2015.64.9897. Epub 2016 Mar 14.