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全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的长期疗效和安全性评估 ATRA/ATO联合治疗初诊APL的长期疗效和安全性评估

2015年06月17日

编译：陆凯

短期研究显示，对初诊急性早幼粒细胞白血病（APL），全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（ATO）为基础的联合疗法能使患者获益，但其长期疗效和长期安全性仍不明确。从2001年4月开始，我们对85名接受ATRA/ATO联合治疗的患者进行随访，中位随访时间为70个月。80名患者（94.1%）得到完全缓解（CR）。Kaplan–Meier生存分析中所有患者的5年无病生存率及总生存率分别为89.2%±3.4% 和91.7%±3.0%，达到完全缓解患者（n=80）的5年无复发生存率和总生存率分别为94.8% ± 2.5% 和 97.4%±1.8%。ATRA/ATO联合治疗的预后不受最初的白细胞计数， PML-RAR分型的不同，甚至FLT3突变的影响。其毒性反应轻并且可逆。研究中没有发现继发性肿瘤，ATRA/ATO末次给药后24个月，患者尿液中的砷浓度远低于安全界限。这些结果表明，ATRA/ATO联合治疗初诊APL的长期疗效好，毒性小，有潜力成为新发APL的一线治疗。

讨论

关于ATRA/ATO联合治疗初诊APL的疗效，以及治疗后首次复发的相关问题，短期研究均有报道记录。这次，我们对85名新发病的患者进行研究随访，中位随访时间70个月，80名患者(94.1%)获得完全缓解，所有患者的5年无病生存率及总生存率分别为89.2%±3.4% 和91.7%±3.0%。达到完全缓解患者（n=80）的5年无复发生存率和总生存率分别为94.8% ± 2.5% 和 97.4%± 1.8%。这些结果与最近的研究发现一致，我们的研究和许多其他研究都证实了ATRA/ATO为基础的联合治疗在长期疗效上优于ATRA为基础的治疗。更为有趣的是，Estey的研究报导，ATO联合ATRA再加上最小剂量甚至不加上化疗，对于低风险的APL患者获益巨大。尽管仍需更大样本的试验论证，但ATRA/ATO联合治疗作为新发APL一线治疗方案的潜力值得关注。

PML-RARα嵌合蛋白能与核受体抑制因子相互作用，凭借异常的高亲和力致使组蛋白脱乙酰，并抑制RARα靶基因转录。也正因为此，它在APL的发病机制中起重要作用。另外，我们之前的研究表明将PML-RARα的融合转录作为疾病负荷的体现，具有敏感性和特异性。在该研究中，我们发现当患者接受ATRA/ATO联合治疗， PML-RARα的融合转录迅速降低，并且2例复发病例中的PML-RARα也是如此(Fig. 2AandB)。因为FLT3并不影响治疗的有效性和远期疗效(Table S1)，并且在PML-RARα标记之前突变的FLT3转录就变为阴性(Fig. 2C)，所以FLT3突变显然不是我们这一治疗方法的不良预测指标。研究显示AQP9 控制砷的转运，决定着三氧化二砷的敏感性。在H-60和K562细胞中，ATRA 调节AQP9的表达，促进砷的摄取，使细胞对ATO变得敏感。我们发现在NB4细胞，ATRA治疗会导致AQP9的显著上调(Fig. 3A)。在确诊的新发APL中，患者骨髓单核细胞中AQP9的表达相对较低(Fig. 3 B and C)。有趣的是，当患者接受ATRA/ATO 联合治疗时，AQP9的表达明显上调(Fig. 3 B and C)。Raffoux的一项研究关注了ATRA/ATO联合治疗复发APL的有效性，结果显示相比单纯接受ATO治疗的患者，接受ATRA/ATO 联合治疗的患者血清砷浓度更低。这些结果表明ATRA介导的AQP9表达上调会增加白血病细胞对砷的摄入，或许这就是联合治疗毒性小、疗效好的相关因素，同时也说明AQP9表达的诱导在ATRA/ATO联合用药对APL细胞起效过程中扮演重要角色。当然，ATRA/ATO联合治疗影响AQP9表达的确切机制仍需进一步研究。

既往的一些研究描述了ATRA/ATO联合治疗复发性APL的优势，但在一项仅有10例患者接受ATRA/ATO联合治疗的随机对照试验中，联合治疗没有起到协同作用。因此，在结论得出之前，仍需更大样本的临床实验。此外，也需明确联合治疗对复发性APL协同作用的丧失，是否是因为ATRA抗药性的出现。

尽管ATRA/ATO联合治疗显著提高了生存率，但仍有5名患者在治疗过程中因为颅内出血和DIC过早的死亡，有必要寻求有效的措施来控制和预防这些致命并发症。另外，虽然联合方案明显降低了骨髓复发的概率，但中枢神经系统的复发仍是一个挑战，或许这是因为药物很难通过血脑屏障。由于中枢神经系统白血病会有PML-RARα的再转录，将来，凭借对该疾病特异性标志物更精密的监测，鞘内预防性药物可能会成为一种选择。

ATO单药治疗APL的远期疗效已经有过报道，我们的研究显示联合ATRA会显著增强ATO的疗效。另一方面，ATO单药治疗毒性小，表现在胃肠道反应，I-II级的肝功能受损，神经毒性，心电图轻度异常等方面。III-IV级的肝功能损伤仅发生在小部分患者身上。让人在意的是，Wang的研究显示相比ATO或者ATRA单药治疗，ATO/ATRA联合治疗的毒性反应更小。我们的研究中没有III-IV级的肝功能损害、心功能受损等严重的副反应，与Wang的研究发现一致。长期接触砷的致癌性是一个不可忽视的问题，但我们的随访中没有发现继发的肿瘤，例如皮肤癌，仅有1名男性有短暂性的CEA阳性，1名女性有轻度非持续性的CA125升高。此外，ATRA/ATO联合治疗24个月的患者尿液中的砷含量低于多个国家和地区所推荐的安全界限(Fig. 4B)，而血浆、指甲和毛发中的砷含量只是略高于健康对照组(Fig. 4 A, C, and D)。

总之，我们的研究发现，以ATRA/ATO为基础的联合治疗，再加上化疗，对于初诊APL患者，无论是诱导缓解还是缓解后维持治疗，都有很好的疗效。其长期生存率高于90%，且副作用轻微。因此，该方案作为新发APL一线治疗的潜力不容忽视。

责任编辑：Dr.q

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编译自：Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia

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