一名 40 岁女性肺腺癌患者，术后 3 年常规复诊，头部 MRI 检查示左侧顶叶可见两个直径约 1 cm 的占位性病变，结合患者病史，考虑为肺癌脑转移。得知病情进展，患者难以置信并且情绪非常低落，没有任何症状怎么会脑转移？认为肺癌脑转移就是被判「死刑」。
但是，她的主管医生却表示，「脑转移在肺癌患者比较常见，20%～65% 的肺癌患者会发生脑转移，发生脑转移是不幸的，但不幸之中的万幸是您的病情发现相对较早，病灶小，尚未导致中枢神经系统（CNS）并发症，所以暂无不适。目前应积极治疗，快速控制肿瘤，否则病灶继续进展导致 CNS 并发症，将会严重影响生活，甚至危及生命」。
这个临床常见的病例为我们提供了以下关键信息：
第一，肺癌容易发生脑转移，若继发 CNS 并发症将严重影响患者生活及生存；
第二，发生脑转移后应积极治疗，快速高效控制肿瘤，否则预后极差。
为什么肺癌容易发生脑转移？
究其原因，主要是与肺癌的解剖和血循环有关系，且脑转移发生率数据同样证实了这一点。
首先，肺是一个血管网丰富的器官，且肺血管与供应大脑的椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可以直接入脑；而其他部位来源的肿瘤细胞栓子须先经过肺部毛细血管的滤过方可进入体循环到达脑部。
其次，从脑转移发生率数据上同样可以看出来。
相对于其他肿瘤更易发生：在一项登记研究中，报告了一组被诊断患有结直肠癌、肺癌、乳腺癌或肾癌或黑色素瘤的患者的脑转移发生率，结果显示，脑转移最常见的原发肿瘤为肺癌，其次为肾癌、黑色素瘤和乳腺癌[1]；
发生率高：20%～65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移[2]；
不同组织学类型发生率不同：美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一项长期随访结果显示[2]，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为 11%、6% 和 12%；
发生率随患者生存时间延长而逐年升高：在晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中，23.8% 的患者在确诊 1 年内发生脑转移，45.5% 的患者在确诊 2 年内发生脑转移，58.4% 的患者在确诊 3 年内发生脑转移[3]｡
一旦肺癌发生了脑转移，会引起哪些 CNS 并发症？如何应对？
肺癌患者一旦发生脑转移，预后极差，如肺癌脑转移患者自然平均生存时间仅为 1～2 个月[2]。并且脑转移的肿瘤患者所出现的 CNS 并发症严重影响肿瘤患者的生活质量，控制 CNS 并发症是脑转移瘤治疗的重要方面。
CNS 并发症的病因及临床表现多种多样，治疗之前我们要有充分了解，才能知己知彼，因「病」制宜，为患者制定恰当的治疗方案，做到 CNS 并发症的规范化诊疗。
CNS 并发症病因之一：脑转移瘤本身所引起
症状方面，脑转移瘤本身可导致颅内占位效应及神经功能缺失的 CNS 并发症，常表现为[2]：
· 颅内压增高：主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，还可出现头晕、意识障碍等征象。
· 局灶性症状和体征：转移瘤累及大脑功能区时，不同部位肿瘤可产生不同的症状，包括精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍和失语症等。
如果是脑膜转移，除上述表现外，还可引起颈项强直等脑膜刺激征的表现。
治疗方面，对于脑转移瘤引起的 CNS 并发症，应该在全身治疗的基础上联合针对脑转移的局部治疗，尽量快速控制肿瘤。
· 治疗脑转移灶是根本：手术、放疗和内科治疗在内的多学科综合治疗，控制脑转移灶。NSCLC 患者出现脑转移时，无症状的患者可先行全身治疗；对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极进行局部治疗[2]。
· 积极对症治疗：伴有颅内压升高导的症状，可予以甘露醇脱水、利尿及激素治疗；癫痫患者可予以抗癫痫药物治疗；头痛患者可予止痛治疗。
调查发现，癌症患者情绪障碍发生率为 30% ~ 40%，严重的心理痛苦发生率为20% ~ 52%[4]。晚期癌症患者心理障碍更为明显，18% 的患者诊断为重度抑郁症[5]。
症状方面，NCCN 指南使用心理痛苦来描述肿瘤患者的心理社会问题，可表现为[6]：
· 认知功能障碍：主要表现为痴呆和精神错乱。
· 抑郁和双向情感障碍：癌症患者诊断和治疗期间的抑郁症状可能会在持续长达 2 年。且部分患者具有自杀倾向，研究发现 6% 的癌症患者曾有过自杀想法。
· 精神分裂症和其他精神障碍：精神障碍包括幻觉、妄想和/或思维障碍。精神障碍反复发作的患者被认为患有精神分裂症。
· 其他障碍：焦虑症、强迫症及相关疾病、创伤后应激障碍（PTSD）、急性应激障碍和适应障碍、药物成瘾和人格障碍等。
治疗方面，患者的心理社会问题严重影响患者的生活治疗及治疗依从性，并与不良预后相关，所以应密切关注、及时发现并及时处理患者的心理痛苦。主要治疗手段包括[6]：
· 心灵抚慰和疏导：根据病情不同可予以认知行为疗法、精神疗法和心理教育等。
· 必要时药物治疗：如抗抑郁药、抗失眠药及抗精神病药物等。
患者的大部分心理问题来源于对疾病进展的担心，控制肿瘤就能从根本上改善患者的心理问题。
CNS 并发症病因之三：治疗药物相关
抗肿瘤治疗也会导致 CNS 并发症，如化疗相关的认知功能障碍[7]，高血脑屏障通透性的 TKI 药物相关 CNS 毒性，但总体上发生比例低，轻度好管理。
症状方面，主要表现为[7]：
· 情绪障碍：易怒、焦虑、抑郁和情绪不稳定是最常见的情绪改变。
· 认知障碍：包括记忆障碍、认知错乱和健忘症等。
· 言语障碍：包括构音障碍、说话迟缓和言语混乱。
治疗方面，药物相关的 CNS 并发症在肿瘤治疗中较为常见，尤其在高血脑屏障通透性药物发生率更高，治疗期间出现的 CNS 并发症，应鉴别病因，分因施治。
· 完善头颅 MRI 等影像学复查，除外颅内病灶或肿瘤进展相关。
· 除外其他治疗药物相关：如抗癫痫药物和抗精神病药物等。
明确为药物相关 CNS 并发症，根据不良反应的级别予以处理，如治疗减量和中断及药物治疗等。
CNS 并发症的治疗，高效快速控制肿瘤是根本
早期选择强有力的药物，快速高效控制颅内病灶，即可避免颅内病灶导致的 CNS 并发症，同时肿瘤控制后可减轻患者焦虑等心理问题，减少因患者心理因素导致的 CNS 并发症。所以，控制肿瘤是做到 CNS 并发症规范化诊疗的基石。在控制肿瘤时，我们要做到「准、稳、快」。
· 准：选准靶点，精准出击，高效抗肿瘤的同时尽量减少全身不良反应。NSCLC 患者出现无症状的脑转移时，EGFR 或 ALK 驱动基因阳性的患者，首选 TKI 治疗。
· 稳：选择治疗药物时，要疗效稳，确保抗肿瘤的高效性。如治疗 ALK 融合阳性的 NSCLC 脑转移时，我们应首选血脑屏障高通透性的第三代 TKI 药物，如对于基线有可测量脑转移的患者，洛拉替尼治疗肺癌脑转移的颅内应答率高达 83.3%，颅内完全缓解率高达 72.2% [8]；
· 快：尽早给予强效抗肿瘤药物，例如对于 ALK+ 的晚期 NSCLC 患者，CROWN 研究显示一线予以洛拉替尼治疗可使疾病进展风险显著降低 73%，且较克唑替尼组能降低92%的颅内进展风险。在伴有脑转移的患者获益也很明显，能显著降低 90% 颅内进展风险[8]。另外，对于高血脑屏障通透性的药物同时可能带来的 CNS 并发症方面，我们可以看到这类药物的 CNS 并发症绝大部分是可有效管理的，如洛拉替尼的 CNS 并发症大部分为 1 级，且经剂量调整后绝大部分可缓解 [7,9]。
总之，控制肿瘤是缓解 CNS 并发症的根本，而治疗药物选择的金标准就是「看疗效」。对于血脑屏障穿透性越好、高效抗瘤但会伴随一些 CNS 并发症的药物，应以挽救生命为主要目的，若发生 CNS 并发症，应鉴别原因，分因施治，规范化诊疗，才能实现肺癌脑转移患者生存质量和生存期的同步提高。
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[1]. Schouten LJ, et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer. 2002;94(10):2698-2705.
[2]. 中国医师协会肿瘤医师分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）. 中华肿瘤杂志. 2021; 43(3):269-281.
[3]. Rangachari D, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2015 Apr;88(1):108-11.
[4]. 齐伟静, 等. 2018.V1版 《NCCN癌症临床指南:心理痛苦的处理》解读. 中国全科医学. 2018; 1(15):1765-1768.
[5]. 刘晓红. 晚期癌症患者的心理、心灵关怀和社会支持探讨. 中国护理管理. 2018;1(3):289-293.
[6]. Distress Management. NCCN Guidelines Version 2.2022.
[7]. Bauer TM, et al. Clinical Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib. Oncologist. 2019; 24(8):1103-1110.
[8]. Solomon BJ, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 AACR. Abstract #CT223.
[9]. Shaw AT, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020; 383(21):2018-2029.
PP-LOR-CHN-0095
到期日：2023-5-26
排版编辑：YJK
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