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董晓荣教授：抗血管生成治疗改善肿瘤微环境，肝转移患者应用联合治疗显著获益

2022年06月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年罗氏肺癌创新论坛——血靶联合专场于5月26日在召开。会议邀请多位专家学者聚焦精准联合时代，共话血靶联合治疗。血管靶向药物的到来，为肿瘤临床治疗带来了新的可能。贝伐珠单抗作为全球首个用于临床实践的抗VEGF的抗血管生成药物，在整个肿瘤治疗中具有里程碑意义。目前贝伐珠单抗在中国晚期NSCLC一线适应症已7年。会后【肿瘤资讯】邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授共话抗血管治疗联合免疫治疗在临床中的应用，并对肝转移人群最佳治疗模式进行探讨。

董晓荣

三级教授；主任医师；博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

免疫治疗时代，从基础到临床均可证实免疫治疗联合抗血管治疗的疗效

免疫治疗是近年来新型的治疗方式，对免疫微环境深入研究之后，发现免疫治疗联合抗血管治疗可协同增效，目前已成为抗肿瘤治疗中非常重要的策略。

免疫治疗联合抗血管生成治疗存在坚实的理论基础。临床前研究发现，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及化疗，在人体免疫系统的机制中发挥非常重要的作用，可以起到协同抗肿瘤的效果。肿瘤微环境中VEGF表达升高，表明存在免疫抑制微环境，包括Treg细胞（调节性T细胞）和MDSC（髓源性抑制细胞）升高。此时应用贝伐珠单抗可使肿瘤血管正常化。从而促进T细胞浸润到肿瘤组织内。同时，抗血管生成药物还可促进DC细胞成熟，从而促进T细胞的启动和活化。免疫治疗联合抗血管生成治疗后，免疫抑制微环境中Treg细胞（调节性T细胞）和MDSC（髓源性抑制细胞）的数量下降，建立免疫正向微环境。

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肝转移患者预后较差，抗血管生成治疗联合免疫治疗发挥独特优势

肝转移是晚期非小细胞肺癌常见的转移部位之一。由于原发肿瘤细胞随血液循环转移到肝脏，聚集于肝窦，可发生上皮间质分化，形成转移灶。在肝脏转移灶形成的过程中，肿瘤细胞与肝脏微环境的相互作用也产生非常重要的作用。

非小细胞肺癌发生肝转移后的预后较差。研究发现，肝转移患者死亡风险较脑转移患者高1/3倍。因此，对于非小细胞肺癌合并肝转移患者，一线尽量选用疗效确切的方案，第一时间减轻肿瘤负荷，为患者赢得生存时机。若一线方案疗效欠佳，患者可能会出现肿瘤快速进展及肝功能严重损伤，错失后续治疗机会。

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Impower150研究证实免疫治疗联合抗血管生成治疗在肝转移患者中的有效性

肝脏是关键的免疫器官，主要在血管中发挥免疫功能。门静脉血流转运大量的异体分子（例如食物抗原），肝脏默认的免疫状态是抗炎或免疫耐受。因此肝脏转移患者接受免疫治疗单药的疗效是不理想的。在特定情况下，肝脏也可产生快速和强烈的免疫反应，肝脏中Kupffer细胞及肝窦内皮细胞清除致病源，在合适条件下可产生细胞因子、募集免疫细胞，进而激活免疫应答。

近年来发现抗血管生成治疗在肝转移方面具有一定优势，真实世界研究发现肝转移患者应用贝伐珠单抗存在获益。研究表明，抗血管生成治疗可能通过肝脏的肿瘤微环境发挥作用。因此，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及化疗是有理论基础的。通过协同的作用增强免疫系统对肿瘤的识别和杀伤。也希望通过改善肝脏免疫微环境，可以在肝脏中发挥较强的抗肿瘤效应。

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IMpower150是首个评价贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗及化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的III期研究，效果非常好，ORR可以达到56.4%。阿替利珠单抗可通过激活T细胞，在改良的肿瘤微环境中发挥更佳的抗肿瘤作用。在此基础上联合化疗，杀伤肿瘤细胞之后导致肿瘤抗原释放，使免疫系统暴露于更高水平的肿瘤细胞抗原之下，杀伤肿瘤的作用更强。IMpower150研究中，肝转移亚组患者的疗效非常不错，ORR超过60%，持续缓解时间达到10.7个月。由此可见，对于肝转移患者，免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗能够提供更好、更持久的抗肿瘤效果。

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联合治疗并未增加新的安全性问题，大于等于三级的不良反应发生率较低。在免疫治疗联合抗血管生成治疗的维持阶段，主要不良反应仍是以贝伐珠单抗为主的高血压，以及阿替利珠单抗为主的胃肠道相关的免疫不良反应。

因此，IMpower150研究验证四药联合的疗效及安全性，临床中对于肝转移患者，可考虑采取类似的治疗模式。同时更期待IMpower151研究结果的公布，可更加丰富这类研究的数据。

小结

在晚期NSCLC患者中，有一些特殊类型的患者值得特别关注，如肿瘤负荷较大、或合并肝转移、脑转移的患者。针对这类患者的一线治疗需要能够尽快实现肿瘤缓解，为患者抢得生机。抗血管生成联合免疫治疗及化疗的方案，在临床前研究中显示出非常好的协同作用机理，IMpower150研究也从临床研究层面证实这一联合方案的疗效及安全性。尤其是在特殊类型患者中，联合方案的优势更为明显，相信在免疫治疗时代，贝伐珠单抗作为重要的抗血管生成治疗药物，能发挥出更大的临床价值。

责任编辑：Echo
排版编辑：Crystal

2022年06月07日

王水

黑山县第一人民医院 | 外科

抗血管生成治疗改善肿瘤微环境

2022年06月06日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

血管靶向药物治疗又有新进展。

2022年06月06日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

肿瘤治疗又有新进展。