一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于2022年6月3日~7日盛大召开。作为全球最具权威性的临床肿瘤学术会议，ASCO年会汇聚肿瘤治疗重要研究进展。本次会议上消化道肿瘤领域中，靶向治疗热度不减，创新疗法风头正盛。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授结合消化道肿瘤靶向创新疗法重要进展，带大家抢先感受靶向创新疗法的精华内容。
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长
天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
《中国临肿瘤临床》杂志常务副主编
主持国家级、省部级等各项课题10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；湖北省科技进步一等奖、天津市科技进步三等奖；中国抗癌协会三等奖、。
出版专著8部，发表论文350余篇，其中SCI论文100余篇
胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌
FGFR2
FGFR2基因异常是胃癌的重要靶点，5%~10%的胃癌患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，而在HER2-患者中，这一比例更是高达30%[1]。此类患者预后更差，FGFR2抑制是重要的潜在治疗策略，目前针对FGFR2的靶向药物已经显示出初步可喜疗效。Bemarituzumab是一种靶向FGFR2b受体的特异性抗体。FIGHT研究中，FGFR2b过表达和/或扩增的晚期G/GEJ腺癌患者随机接受Bemarituzumab +mFOLFOX6或安慰剂+mFOLFOX6治疗，结果显示Bemarituzumab可显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存（OS），两组中位PFS分别是9.5个月 vs 7.4个月（HR 0.68），中位OS分别是19.2个月 vs 13.5个月（HR 0.6）[2]。Bemarituzumab因优异疗效而获得突破性疗法认定。本次ASCO年会中，备受瞩目的确认性3期研究FORTITUDE-101以及Bemarituzumab联合化疗和免疫治疗的1b/3期FORTITUDE-102等重磅研究将展示研究设计，同时中国也即将开展相关研究，为Bemarituzumab的临床应用夯实基础。
【Poster Session--Abstract: TPS4164| Poster: 147b】Trial in progress: Phase 3 study of bemarituzumab + mFOLFOX6 versus placebo + mFOLFOX6 in previously untreated advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer with FGFR2 overexpression (FORTITUDE-101).
研究进行中：FORTITUDE-101，Bemarituzumab + mFOLFOX 对比安慰剂+mFOLFOX治疗初治FGFR2b过表达晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）癌患者的3期研究
Presenter: Elizabeth Catherine Smyth, MD | Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
FORTITUDE-101研究是一项双盲、安慰剂对照3期研究，入组初治不可切除局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者。516例中心实验室免疫组化（IHC）确认FGFR2b过表达患者1:1随机接受Bemarituzuma + mFOLFOX6或安慰剂+mFOLFOX6治疗。其他关键入组标准包括ECOG PS 0~1分，具有RECIST v1.1可评估病灶，血液和器官功能良好，对mFOLFOX6化疗无禁忌。排除之前接受过除了1剂mFOLFOX6外其他治疗，HER2阳性，未治疗或有症状的中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移，眼部异常病史，接受过FGF-FGFR通路抑制剂治疗患者。Bemarituzumab用法为15 mg/kg Q2W，第1周期第8天增加1剂7.5 mg/kg治疗。治疗直至疾病进展，毒性不可耐受，退出试验或死亡。主要终点是OS。次要终点包括PFS，客观反应率（ORR），治疗中出现的不良事件（TEAE）。
【Poster Session--Abstract: TPS4165| Poster: 148a】Trial in progress: Phase 1b/3 study of bemarituzumab + mFOLFOX6 + nivolumab versus mFOLFOX6 + nivolumab in previously untreated advanced gastric and gastroesophageal junction ( GEJ ) cancer with FGFR2b overexpression ( FORTITUDE-102 ).
研究进行中：FORTITUDE-102，Bemarituzumab+ mFOLFOX6+纳武利尤单抗对比mFOLFOX6+纳武利尤单抗治疗初治FGFR2b过表达晚期胃癌或GEJ癌患者的1b/3期研究
Presenter: Zev A. Wainberg, MD | UCLA School of Medicine
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
FORTITUDE-102研究是一项1b/3期研究，入组不适合根治性治疗的不可切除局部晚期或转移性胃或GEJ腺癌患者。第1部分是开放标签安全性导入期研究；第2部分是双盲、安慰剂对照研究，评估疗效和安全性。702例患者入组（第1部分约20例，第2部分约682例）。第2部分需入组中心实验室IHC确认FGFR2b过表达、除了1剂mFOLFOX6±纳武利尤单抗外未接受过其他治疗的患者。其他入排标准同FORTITUDE-101研究。剂量限制毒性（DLT）评估期为28天，观察到的安全性数据将影响后续第1部分入组，Bemarituzumab降低剂量，或推荐的3期剂量（RP3D）。第1部分的主要终点是DLT和不良事件（AE），次要终点包括OS，PFS和ORR。第2部分中，患者1:1随机接受mFOLFOX6+纳武利尤单抗联合Bemarituzumab RP3D或安慰剂治疗，主要终点是OS，次要终点包括PFS，ORR和安全性。
HER2
HER2是胃癌的经典靶点，针对HER2的新型疗法在不断探索中。本次ASCO会议上，将公布针对HER2的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等药物的初步治疗数据或研究方案。
【Poster Session--Abstract: 4032| Poster: 20】Zanidatamab (zani), a HER2-targeted bispecific antibody, in combination with chemotherapy (chemo) and tislelizumab (TIS) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJC): Preliminary results from a phase 1b/2 study.
HER2双特异性抗体Zanidatamab (zani) 联合化疗(chemo)及替雷利珠单抗(TIS)一线(1L)治疗晚期HER2阳性胃/胃食管交界处腺癌(G/GEJC) :1b/2期研究的初步结果
Presenter: Keun Wook Lee, MD, PhD | Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
这项开放标签、1b/2期研究入组初治局部进展期/转移性HER2+ G/GEJ癌患者。队列A接受抗HER2双特异性抗体Zanidatamab 30 mg/kg IV治疗，队列B接受Zanidatamab 1800 mg IV（体重＞70 kg）或2400 mg IV（体重≥70 kg）治疗，同时联合替雷利珠单抗200 mg IV和CAPOX化疗。主要终点是安全性和研究者评估ORR。33例患者入组（队列A，n=19；队列B，n=14）。中位随访7.7个月，中位治疗10周期。确认ORR 72.7%，中位PFS 10.9个月。≥3级TEAE发生率72.7%，≥3级治疗相关TEAE发生率60.6%，导致死亡的治疗相关TEAE发生率6.6%。21.2%患者发生≥3级免疫介导AE（imAE）。
【Poster Session--Abstract: TPS4161| Poster: 146a】Phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in the neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (EPOC2003).
EPOC2003，T-DXd新辅助治疗HER2阳性G/GEJ腺癌的2期研究
Presenter: Daisuke Takahari, MD, PhD | Department of Gastroenterology, The Cancer Institute Hospital of the Japanese Foundation for Cancer Research
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
这是一项开放标签、单臂、多中心、研究者发起的2期研究，评估抗HER2 ADC药物T-DXd作为新辅助治疗用于HER2+ G/GEJ腺癌的抗肿瘤活性。初治局部进展期（T2-4和/或N+）G/GEJ癌患者入组，主要队列入组HER2过表达（IHC3+或IHC2+/原位杂交[ISH]+）患者。HER2低表达（IHC1+或2+/ISH-）伴HER2胞外域（ECD）高于11.6 ng/mL患者入组探索队列。患者接受3周期T-DXd（6.4 mg/kg）治疗后3~8周手术。主要终点是主要病理缓解（MPR）率。期待MPR设定为45%，最小样本量23例患者，10例患者入组探索队列。
【Poster Session--Abstract: 4040| Poster: 28】A phase II study evaluating KN026 monotherapy in patients (pts) with previously treated, advanced HER2-expressing gastric or gastroesophageal junction cancers (GC/GEJC).
评估KN026单药用于既往接受过治疗的晚期HER2表达的胃/胃食管结合部癌(GC/GEJC)患者的Ⅱ期研究
Presenter: Jianming Xu, MD | Department of Gastrointestinal Oncology, The Fifth Medical Center of the PLA General Hospital
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
这是一项多中心、单臂、开放标签、2队列2期研究，经治晚期G/GEJ癌患者入组HER2高水平队列（队列1：IHC3+或IHC2+/ISH+）或HER2低水平队列（队列2：IHC1+/2+/ISH-或IHC 0/1+/ISH-）。KN026剂量为10 mg/kg QW，20 mg/kg Q2W或30 mg/kg Q3W。主要终点是ORR和缓解持续时间（DoR）。45例患者入组，39例患者符合缓解评价条件（队列1：25例；队列2：14例）。队列1中，ORR 56%，14例部分缓解（PR），中位DoR 9.7个月。中位随访14.7个月，中位PFS 8.3个月，中位OS 16.3个月。队列2中，ORR 14%，中位DoR 6.2个月，中位随访27.5个月，中位PFS 1.4个月，中位OS 9.6个月。治疗相关AE（TRAE）发生率82%，4例患者发生3级TRAE，没有4~5级TRAE发生。
结直肠癌（CRC）
KRAS
RAS 基因突变是最常见的癌基因异常，大约可见于30%的人体肿瘤,其中KRAS基因突变最常见，KRAS尤其和腺癌相关，目前原因不明。41%的大肠癌可见KRAS基因突变，其中G12密码子是最常见的变异位点[3]。CRC中，KRAS突变以G12D为主，G12C突变在CRC中约占3%-4%。既往KRAS靶点一直没有相关的靶向药物，直至近几年，这个多年来“不可成药”的靶点终于迎来显著进展，特别是KRAS G12C抑制剂因出众活性而引发广泛关注。KRAS G12C抑制剂中，Adgrasib和Sotorasib在消化肿瘤领域中都已完成初步探索。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib治疗KRAS G12C突变CRC患者的单药客观缓解率（ORR） 22%，疾病控制率（DCR）87%，联合西妥昔单抗的ORR达到43%，DCR更是高达100%[4,5]。CodeBreak100研究CRC队列中，62例CRC患者接受Sotorasib治疗的ORR 9.7%，DCR 82.3%，中位PFS 4.0个月[6]。Sotorasib联合帕尼单抗的ORR 26.9%，DCR 80.8%[7]。从目前的疗效数据来看，在CRC中，无论单药还是联合治疗，Adagrasib的表现似乎要更优一些。
本次ASCO年会上，Sotorasib治疗肺癌和CRC的耐药机制的研究结果值得期待。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗KRAS突变CRC的初步数据也将公布，多项探索性临床前研究积极进行中，针对KRAS靶点的治疗迎来更多治疗希望。
【Clinical Science Symposium--Abstract: 102 】 Largest evaluation of acquired resistance to sotorasib in KRAS p.G12C-mutated non–small cell lung cancer (NSCLC) and colorectal cancer (CRC): Plasma biomarker analysis of CodeBreaK100.
评估Sotorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）和CRC获得性耐药机制的最大规模研究：CodeBreaK100血浆生物标志物分析
Presenter: Bob T. Li, MD, PhD, MPH | Memorial Sloan Kettering Cancer Center
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
分析CodeBreaK100研究中接受Sotorasib 960 mg治疗的晚期KRAS G12C突变NSCLC和CRC患者，主要终点是ORR，探索性终点为疾病进展时获得性基因组异常。基线和进展时收集患者血浆分析患者基因异常。174例NSCLC患者的ORR是41%，中位PFS 6.3个月，中位OS 12.5个月；91例CRC患者的ORR 12%，中位PFS 4.2个月，中位OS 13.4个月。67例NSCLC患者和45例CRC患者具有基线和进展时血浆样本，28%的NSCLC患者和73%的CRC患者进展时至少获得一种新的基因异常，基因异常显示出异质性，涉及多个基因和通路。最常见耐药通路为受体酪氨酸激酶（RTK）通路。二次RAS异常在CRC患者中较NSCLC患者中更常见（16% vs 3%）。
胰腺癌
KRAS
约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C突变大约为2%[3]。KRAS G12C抑制剂同样为携带此突变的晚期胰腺癌患者带来了治疗新希望。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib治疗胰腺癌患者的确认ORR 50%，DCR 100%，中位PFS 6.6个月[4]，首次在这一预后极差的恶性肿瘤中呈现出令人惊艳的疗效数据。CodeBreak100研究中，Sotorasib治疗胰腺癌的ORR 21%，DCR 84%，中位PFS为4个月[6]。本次ASCO年会上，Sotorasib联合化疗治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌的1b/2期研究设计将浮出水面。此外，双重MEK抑制剂等新型药物数据也将公布。
【Poster Session-- Abstract: TPS4194| Poster: 162a】A phase Ib/II study of sotorasib combined with chemotherapy for second-line treatment of KRAS p.G12C–mutated advanced pancreatic cancer.
一项Sotorasib联合化疗二线治疗KRAS p.G12C突变型晚期胰腺癌的Ib/II期研究
Presenter: Devalingam Mahalingam, MD | Northwestern University
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
这项研究者发起的1b/2期研究评估了Sotorasib联合脂质体伊立替康/5-FU/亚叶酸钙或吉西他滨/白蛋白紫杉醇的疗效和安全性。入组组织学确诊胰腺导管腺癌（PDAC），肿瘤或血液检测携带KRAS G12C突变，一线化疗进展，器官功能和体能状态充分的患者。安全性导入期评估Sotorasib 960 mg联合任一化疗方案的安全性。使用3+3剂量递增设计。2期阶段探索是否Sotorasib加入化疗可以将ORR从16%提高至31%。1期入组22例患者，如果≥4例患者反应，增加28例患者入组2期。共入组59例患者。主要终点是ORR。
【Publication Only】Head-to-head comparison of the dual-MEK inhibitor IMM-1-104 versus sotorasib or adagrasib in KRAS mutant pancreatic tumors.
双重MEK抑制剂IMM-1-104头对头对比Sotorasib或Adagrasib治疗KRAS突变胰腺癌
Publish:Peter J King PhD
在一系列临床研究模型中头对头比较IMM-1-104和Sotorasib，Adagrasib，Selumetinib和Binimetinib，以评估不同化合物对于不同KRAS突变的活性。在9个PDAC模型中行细胞为基础的2D生化和3D生长分析，移植瘤动物模型用以评估IMM-1-104对比Sotorasib和Adagrasib不同剂量治疗21天的抗肿瘤活性。结果显示IMM-1-104可在所有9个PDAC模型中降低pERK和pMEK水平。体内头对头比较显示Sotorasib和Adagrasib在KRAS G12V突变Capan-2 PDAC肿瘤中不抑制肿瘤生长，而不同剂量IMM-1-104可导致49%~84%的肿瘤生长抑制。结果显示IMM-1-104对于KRAS G12V突变肿瘤治疗中具有潜力。
PARP抑制剂
多项研究已经证实PARP抑制剂在携带包括BRCA突变等同源重组缺陷（HRD）的肿瘤治疗中具有重要作用。尼拉帕利已经成为HRD及铂类敏感卵巢癌患者的标准治疗[8]。本次ASCO会议将公布尼拉帕利治疗BRCA突变消化道肿瘤研究设计及尼拉帕利联合ICI治疗铂敏感胰腺癌的初步研究结果。
【Poster Session--Abstract: TPS4174| Poster: 152b】An investigator-initiated phase II trial of a PARP inhibitor niraparib monotherapy for patients with pre-treated, BRCA-mutated, unresectable/recurrent biliary tract, pancreatic, and other gastrointestinal cancers (NIR-B trial).
NIR-B，研究者发起PARP抑制剂尼拉帕利单药治疗经治BRCA突变不可切除/复发性胆管、胰腺和其他胃肠道肿瘤的2期研究
Presenter: Yasuyuki Kawamoto, MD, PhD | Hokkaido University Hospital
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
这是一项研究者发起、多中心、3队列2期研究。主要入组标准为携带胚系或循环肿瘤DNA（ctDNA）或肿瘤组织基因组检测BRCA1/2突变不可切除晚期或复发性胆管癌（队列A），胰腺癌（队列B）和其他胃肠道肿瘤（队列C），对前线治疗难治或不能耐受，器官功能足够。主要终点是研究者评估ORR，反应率阈值为10%，期待ORR为35%。关键次要终点包括PFS，OS，DCR，DoR和安全性。体重≥77 kg、血小板计数≥150000/μL的患者接受尼拉帕利300 mg治疗，体重＜77 kg、血小板计数＜150000/μL的患者接受尼拉帕利200 mg治疗。截止2021年12月，33/60例患者已入组。
【Poster Discussion Session-- Abstract: 4021 | Poster: 9】A randomized phase Ib/II study of niraparib (nira) plus nivolumab (nivo) or ipilimumab (ipi) in patients (pts) with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer (aPDAC).
一项评估尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗铂敏感晚期胰腺癌(aPDAC)的随机Ib/II期研究
Presenter: Kim Anna Reiss, MD | University of Pennsylvania Abramson Cancer Center
时间：2022年6月5日 GMT+8 02:15
晚期PDAC患者接受＞4个月的含铂方案化疗，未进展患者1:1随机接受尼拉帕利200 mg QD+纳武利尤单抗240 mg IV Q2W（之后修改为480 mg Q4W）或伊匹木单抗3 mg/kg Q3W治疗4周期。如果耐受性良好，尼拉帕利可加量至300 mg QD。患者接受治疗直至进展或毒性不可耐受。主要终点是6个月PFS（PFS6）。88%的AE为1~2级。共91例患者入组，84例评估疗效（纳武利尤单抗组和伊匹木单抗组分别是44例和40例）。中位随访23个月，尼拉帕利/纳武利尤单抗组PFS6 20.6%，中位PFS 1.9个月；尼拉帕利/伊匹木单抗组PFS6 59.6%，中位PFS 8.1个月。14例患者具有BRCA或PALB2病原性变异。除外这些患者后，尼拉帕利/纳武利尤单抗组中位PFS 1.9个月，尼拉帕利/伊匹木单抗组中位PFS 7.6个月。结果显示尼拉帕利/伊匹木单抗组维持治疗疗效达到主要终点。
TTFields
TTFields是一种非侵袭性创新疗法，可通过抗有丝分裂、干扰DNA修复等机制发挥抗肿瘤作用，目前TTFields已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗胶质母细胞瘤和恶性胸膜间皮瘤，并于2020年成功在中国获批用于治疗胶质母细胞瘤。TTFields在胰腺癌、肺癌、脑转移瘤等肿瘤中的研究正在积极进行中。TTFields联合化疗一线治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者的2期研究中，TTFields联合吉西他滨的中位PFS长达8.3个月，中位OS长达14.9个月，达到吉西他滨治疗历史数据的2倍以上。TTFields联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇的中位PFS长达12.7个月，中位OS尚未达到[9]，疗效令人振奋，目前已经纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌诊疗指南》推荐。本次ASCO将展示TTFields联合化疗治疗局部晚期胰腺癌的3期PANOVA-3研究设计。
【Poster Session-- Abstract: TPS4187| Poster: 158b】PANOVA-3: A phase 3 study of tumor-treating fields with gemcitabine and nab-paclitaxel for frontline treatment of locally advanced pancreatic adenocarcinoma.
PANOVA-3研究：TTFields联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇前线治疗局部进展期胰腺癌的3期研究
Presenter: Vincent J. Picozzi, MD, MMM | Virginia Mason Hospital and Medical Center
时间：2022年6月4日 GMT+8 21:00
PANOVA-3是一项前瞻性随机3期研究，旨在评估TTFields联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GnP）治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效和安全性。计划入组556例患者，中国至少入组56例患者。入组标准包括不可切除局部晚期胰腺癌，ECOG PS 0~2，未接受过其他治疗。患者根据PS和地理区域分层，1:1随机接受TTFields+GnP或单独GnP治疗。TTFields（150 kHz）使用≥18 h/d直至局部肿瘤进展。每4周随访，每8周行胸腹部CT评估。局部疾病进展后，患者将每月随访直至死亡。主要终点是OS，次要终点是PFS，局部PFS，ORR，1年生存率，无疼痛生存率，可切除率，生活质量和毒性。研究已经开始在全球106个中心招募，中国目前也正在患者招募中。
消化道肿瘤治疗领域中，新型靶向药物和创新疗法不断涌现，除了经典HER2靶点外，FGFR2、KRAS等难治性靶点不断取得突破，TTFields等针对胰腺癌难治肿瘤的新型疗法数据亮眼。这些新型药物和新型疗法有望成为攻克消化道肿瘤的佼佼者，为消化道肿瘤患者带来无限治疗生机。
[1] Catenacci DVT, et al. Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients With Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(21):2418-2426.
[2] Wainberg Z, et al. ASCO GI 2021. LBA 160.
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[4] Ou SHI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022;JCO2102752.
[5] Weiss J, et al. ESMO 2021. LBA6.
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Expire Date 2023/06/01
排版编辑：肿瘤资讯-小编
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