伴有CNS（中枢神经系统）受累的弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)患者生存预后较差，既往病例中中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)中位生存期仅2-4个月1。基因亚型也是独立于国际预后指数之外的预后因素，如MCD亚型DLBCL整体预后较差，患者的5年OS仅有26%2。有研究数据显示在R-CHOP基础上联合BTK抑制剂可提高MCD亚型完全缓解（CR）率至85%3。DLBCL未来的治疗策略正在发生改变。最新NCCN指南推荐了CNSL采用BTK抑制剂联合治疗方案4。在BTK抑制剂中，奥布替尼激酶选择性更高，≥3级特定不良事件的发生率更低，安全性更好，与利妥昔单抗联用可增强肿瘤细胞凋亡，提高疗效5-7。
本文病例为：“奥布替尼联合免疫靶向方案治疗MCD亚型伴CNS受累的DLBCL一例”：
· 患者以“恶心、呕吐”为初始表现，诊断为：弥漫性大B细胞淋巴瘤 (non-GCB亚型，双表达，CD5阳性，MCD型)，IV期，继发性中枢神经系统淋巴瘤。
· R-miniCHOP+奥布替尼方案1个疗程，迅速降低肿瘤负荷。
· 继续使用利妥昔单抗+奥布替尼+来那度胺方案3个疗程后，复查PET-CT显示多维尔评分3分，中期评估为完全代谢缓解。
· 继续使用利妥昔单抗+奥布替尼+来那度胺方案2个疗程后，左侧肌力下降，复查PET-CT 提示疾病进展，Deauville评分5分。
· 口服替莫唑胺+来那度胺+奥布替尼靶向治疗3个疗程，肿瘤负荷降低，左侧肌力恢复。
教授、主任医师、博士生导师、医学博士
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员、青年专家委员会荣誉主任委员，常务理事
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员、中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
奥布替尼联合免疫靶向方案治疗MCD亚型伴CNS受累的DLBCL一例
【患者，女，76岁，高血压病史10年余，糖尿病史】
2021-08，因”恶心、呕吐1月余”入院
病例简介
2021-08 颅脑MRI
垂体前叶增大、漏斗部增粗；右鼻道及颞叶占位性病变
2021-08 PET-CT
右侧鼻道恶性肿瘤伴右颈部淋巴结及右侧颞叶转移可能性
右侧鼻道软组织填充，向上延伸至筛窦，向下浸润至下鼻甲，鼻中隔及右侧上颌窦内侧壁骨质受侵（范围约5.0x1.8x2.8cm，SUVmax 26.7）；
右侧颈部Ib区、II区数枚肿大淋巴结（大者约3.2*2.6cm， SUVmax 13.3）；
右侧颞叶见非均质稍高密度结节影，范围约2.7x1.8cm，SUVmax 29.1；
垂体形态饱满，SUVmax 30.6；
图1 2022-08-16 全身PET-CT
2021-08 右侧鼻腔肿物活检
病理报告示： CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指，活化细胞来源。
免疫组化染色示肿瘤细胞：CD20（+），CD79a（+），BCL2（+），CD10（-），BCL6（+），MUM1（+），CD5（+），Cyclin D1（-），SOX-11（-），CD21（-），CD23（-），CD138（-），CD2（-），CD3（-），CD4（-），CD8（-），CD43（-），CD30（-），CD56（-），PCK（-），TIA-1（-），Gran B（-），C-MYC（+，40%），Ki67（LI：50%）；ISH：EBER（-）。
2021-09 DLBCL二代测序
检测报告示：分子分型为MCD亚型
突变基因：CD79B、IRF4、MEF2B、MYD88、ATM、BTG1、IGLL5、NOTCH3、PIM1、PRDM1、SF3B1、CCND2、CHD2、KMT2C、MPEG1、PCLO，其中一级变异包含：CD79B、IRF4、MEF2B、MYD88
EBV-DNA：细胞内，5.87 E+02 copies/ml ↑；细胞外 阴性
乙肝三系、HCV抗体：均为阴性
*患者拒绝骨髓穿刺、骨髓活检、腰椎穿刺及组织切片MYC、BCL2、BCL6重排FISH检查，因此未能获得相关结果。
诊断
· 弥漫性大B细胞淋巴瘤(non-GCB亚型，双表达，CD5阳性，MCD型)
· IV期（累及右侧鼻道软组织、鼻中隔及右侧上颌窦内侧壁骨质；右侧颈部Ib区、II区数枚淋巴结；右侧颞叶结节；垂体；双侧附件）
· 继发中枢神经系统淋巴瘤
· IPI评分5分，高危；
· ECOG评分4分
· 分子分型
MCD亚型
方案选择
BTK抑制剂联合R-CHOP治疗MCD亚型DLBCL，CR有所提升；
奥布替尼不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应。
治疗过程
· 2021-08-27 R-miniCHOP+奥布替尼*1
恶心呕吐、不能进食情况迅速改善，体力改善，ECOG评分3分
· 2021-09-26 鼻窦+脑平扫+增强MRI
图2 2021-09-26 治疗前鼻窦+脑平扫+增强MRI VS C1 治疗后
对比前片：1.右侧侧脑室颞角旁异常强化信号（范围约13×9mm大小），较前范围变小，淋巴瘤治疗后改变？请结合临床相关病史，随诊复查；垂体较前变扁，鞍区见长T1信号部分充填，请结合临床；2. 前片示右鼻道软组织肿块影此次明显变小、消失，建议随诊复查；3.所及双侧颈部淋巴结较前部分缩小、减少。
· 因首个疗程出院后进食油腻食物后突发急性胰腺炎，2021-10-02 第二疗程开始改用利妥昔单抗+奥布替尼+来那度胺联合治疗方案*3
· 2021-12-06 全身PET-CT
图3 全身PET-CT+颅脑PET/MRI
同前次PET-CT（图1）比较：1.前次检查所见“右侧鼻道、右侧颞极、右颈部淋巴结、垂体及双侧附件等淋巴瘤浸润病灶”，此次仅见鼻咽、口咽部黏膜代谢弥散轻度增高，颈部小淋巴结代谢不高，以上考虑为淋巴瘤浸润病灶经治疗后活性受抑，呈完全代谢反应，Deauville评分3分。
· 2021-12 利妥昔单抗+奥布替尼+来那度胺方案*2
过程顺利
· 2022-02 全身PET-CT+颅脑PET/MRI
无明显诱因出现走路坡行，向右侧倾斜，伴乏力，症状进行性加重，后不能行走；无诱因出现头痛，伴畏强光，左侧肢体不能活动。
图4 2022-02-22 全身PET-CT+颅脑PET/MRI
左侧侧脑室旁、右侧丘脑一脑干、右侧颞叶见多发团块状混杂密度影，弥散受限，灌注稍增高、代谢明显增高，其内少许出血，考虑淋巴瘤浸润，较前为新发，考虑病情进展，按Deauville评分为5分。
· 2022-02-24 口服替莫唑胺+来那度胺+奥布替尼*3
替莫唑胺300mg po qd, d1-5；来那度胺 25mg po qd d1-21；奥布替尼150mg qd，d1-28，患者头痛、偏瘫症状很快好转，神志转清，左侧肢体肌力逐渐恢复；后因出现血小板下降，来那度胺调整为25mg qod
· 2022-03-14颅脑MRI增强
图5 2022-03-14 颅脑MRI增强检查
颅脑MRI增强检查所见： 左侧侧脑室旁、右侧丘脑－脑干、右侧颞叶见结片、片状稍长T2-FLAIR信号影，增强其内小结节、条片、片状强化影；双侧大脑半球散在斑点状长T2-FLAIR信号影，侧脑室旁见对称条片状长T2-FLAIR信号影；脑室稍扩张，脑沟裂加深，中线结构居中。
检查结论/诊断：1.左侧侧脑室旁、右侧丘脑－脑干、右侧颞叶异常信号影，结合病史考虑淋巴瘤浸润，对比参考（UPT202202210052）明显缩小。 2.双侧大脑半球散在腔隙性脑梗塞；脑萎缩，脑白质疏松。 3.所及鼻窦炎，双侧乳突炎。
治疗思考
对于MCD基因型、双表达、伴有中枢神经系统受累的初治DLBCL患者，如果因为年老虚弱、不适合接受强烈化疗，奥布替尼联合R-miniCHOP有可能迅速降低肿瘤负荷、改善症状；如果不能耐受R-miniCHOP等弱化疗方案，奥布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺的免疫靶向治疗方案也可能控制疾病进展；当中枢病变再次进展时，奥布替尼联合替莫唑胺、来那度胺的治疗方案，仍有可能为患者争取有质量的生存获益。
崔国惠教授点评
医学博士，主任医师, 博士生导师
华中科技大学附属协和医院血液病研究所血液免疫研究室主任
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
武汉市医学会血液病专业委员会委员
专业方向：淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病
从特征来看，该患者属于非常高危、非常难治的患者类型，除了针对原发部位的疾病治疗还要兼顾中枢。选择 R-miniCHOP联合奥布替尼治疗尽管有效，但由于合并胰腺炎无法耐受，因此改用利妥昔单抗+奥布替尼+来那度胺方案治疗。三个疗程后CR达到3分，疗效很好，但六个疗程后复发，提示靶向药物对中枢神经系统淋巴瘤虽然有效，但并不持久。改用替莫唑胺+奥布替尼+来那度胺方案治疗一个疗程后就达到了很好的疗效，但仍需担心疗效持久性问题。由于患者年龄偏大，因此只能选择靶向治疗，后续治疗方案可做进一步探讨。
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