首页 > 文章详情

中国真实世界中EGFR TKI靶向治疗再添新证，看液体活检如何指导靶向治疗

2022年06月01日

对肿瘤驱动基因的理解和靶向药物的出现引领了非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的飞速发展。EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因，东亚人群EGFR突变率可高达40%^[1]，有研究发现，中国肺腺癌患者的患病率约为63%^[2]，EGFR TKI的出现显著改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的预后。然而，由于随机对照研究通常有严格的纳入和排除标准，因此进行更能反映真实世界临床实践情况的研究则至关重要。

近日，一项近真实世界研究的最终结果发表，评价了二代TKI阿法替尼在TKI初治的局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC亚洲患者，尤其是中国患者中的安全性和有效性^[3]。此外，在靶向治疗过程中，患者预后判断、药物疗效、耐药监测及耐药机制的及时发现依旧是棘手问题，因此，该项研究还在中国北京肿瘤医院开展了生物标志物子研究^[4]，旨在探索EGFR突变状态改变和患者治疗反应及耐药之间的相关性，为靶向治疗过程中液体活检的价值提供参考。结果究竟如何，让我们一同揭晓！

赵军教授

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任
主任医师副教授硕导
肿瘤内科教研室主任
伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

接近真实世界临床环境中，阿法替尼对于中国患者安全有效

该项Ⅲb期、多中心、开放标签、单臂研究^[3]（NCT01953913）在中国内地、中国香港特别行政区、中国台湾地区、印度和新加坡的34个中心进行，纳入和排除标准相对宽泛，以反映真实世界临床环境。纳入标准包括：≥18岁(印度患者需<75岁)；局部晚期或转移性EGFRm+ NSCLC；美国东部肿瘤协作组体力状况(ECOG PS)评分为0-2。排除标准包括：既往使用过EGFR TKI；在开始阿法替尼治疗的前2周内使用过任何抗癌药物、前4周内进行过放疗(姑息治疗除外)、前4周内接受过大手术；有心血管病史或存在异常；具有症状性脑转移。

共541例患者接受阿法替尼治疗，其中412例患者（76.2%）是在国内的12个中心纳入的。阿法替尼的初始剂量为40mg每日一次，持续到肿瘤进展、缺乏临床获益或耐受性较差为止。阿法替尼可在放射学进展后继续使用，只要临床研究人员认为患者可以从治疗中获益。为了管理治疗相关不良事件(TRAE)，在必要时需中断治疗或降低阿法替尼的剂量。总人群的中位至症状进展时间（TTSP）为14.0个月，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月。共有164例患者(30.3%)出现了严重不良事件(SAE)，154例患者(28.5%)出现了TRAE，只有3.1%的患者因TRAE而停止治疗。

在中国亚组人群中，中位TTSP为13.8个月（95% CI 12.7-16.1）；中位PFS为11.4个月（95% CI 10.9-13.7），结果与总体人群（PFS=12.1月）相似（图1）。

图1 中国亚组人群的TTSP（左）和PFS（右）

对于中国亚组人群的事后分析表明：治疗前6个月剂量减少的患者的PFS显著高于没有剂量减少的患者：13.9个月vs 11.1个月（HR 1.46；95% CI 1.04-2.04；P=0.0275）。基线无脑转移患者的PFS显著高于基线有脑转移的患者：12.9个月vs 9.2个月（HR 1.45；95% CI 1.10-1.90；P=0.0075）（图2）。

图2 中国亚组人群PFS：前六个月40mg vs前六个月<40mg（左）；有基线脑转移vs无基线脑转移（右）

92例中国患者（22.3%）经历了导致剂量减少的AE，最常见的是腹泻（9.2%）和皮疹（7.5%）。阿法替尼剂量减少后，任何等级的TRAE，尤其是≥3级的TRAE显著减少（表1）。只有11例患者（2.7%）出现导致治疗中止的TRAE。

图片3.png

表1 中国亚组人群中剂量减少前后最常报告的TRAE

液体活检中的cfDNA分析可监测阿法替尼治疗反应

肿瘤生物标志物分析是指导治疗决策的重要方法。但是在临床实践中，治疗前单次靶点检测已经远远不能满足临床需求。如何预测患者预后，监测治疗反应，如何监测耐药的时机和机制，非EGFR共突变是否影响疗效和结局等问题对治疗决策具有重要意义。液体活检和细胞游离DNA（cfDNA）分析作为新兴技术应运而生。液体活检可克服侵入性肿瘤活检的问题，允许实时监测治疗反应和耐药发生。下一代测序（NGS）和突变阻滞扩增系统（ARMS）等技术已成功用于分析EGFR突变NSCLC患者的cfDNA。

这项针对中国人群的生物标志物子研究^[4]中，对64例在北京肿瘤医院入组的患者进行血样收集和生物标志物检测，旨在探索EGFR突变状态改变和患者治疗反应及耐药之间的相关性。访视安排在基线和每 28 天（-7/+2）治疗周期的开始，患者在基线（访视1）、各个访视时间点（3、5、7、9、11、13以及随后的每第二次访视时）及进展（PD）时收集全血样本（10 ml），使用循环核酸试剂盒（中国上海Qiagen）提取cfDNA，并使用ARMS试剂盒（Qiagen）检测EGFR 18~21外显子突变，使用Illumina二代测序技术分析与治疗相关的体细胞突变，分析了多达485个基因（但不限于）：EGFR信号传导相关的或下游生物标记物、EGFR信号通路旁路的生物标记物以及与有丝分裂、凋亡或代谢相关的生物标记物。

结果显示：64例患者中，42例（65.6%）在基线评估非EGFR共突变，40例（62.5%）在访视3（开始治疗后约2个月）评估了EGFR突变以明确是否基线EGFR突变状态发生改变。其中，19例（45.2%）患者基线检出非EGFR共突变，包括TP53（n=19），KRAS（n=2），RB1（n=1），PTEN（n=1），PIK3CA（n=1）。治疗期间检出的非EGFR共突变包括TP53（n=3），MET（n=3），PTEN（n=1），BRAF（n=1），KRAS（n=1）和PIK3CA（n=1）。基线携带非EGFR共突变的患者中位PFS更短，但差异无显著性（8.1个月 vs 12.5个月，HR 1.72，P=0.1054）（图3）。访视3时，33例（82.5%）患者EGFR突变转阴。和EGFR突变状态无改变的患者相比，EGFR转阴患者的PFS更长，但是无显著性差异（11.0个月 vs 5.5个月，HR 1.25，P=0.6556）（图4）。

图3 基线携带和不携带非EGFR共突变患者的PFS

图4 访视3时EGFR突变转阴和突变无变化患者的PFS

本研究中，首诊时45%的患者基线时存在非EGFR共突变，表明EGFR突变肿瘤异质性十分常见。与未发生EGFR共突变的患者相比，基线携带非EGFR共突变的患者中位PFS更短，预后更差，和多项既往文献报道一致^[5-9]，EGFR突变患者基线cfDNA的全面检测有助于指导潜在的额外治疗。在阿法替尼治疗过程中，血浆cfDNA中EGFR突变的消失和更好的治疗效果相关，之前多项研究显示EGFR突变丢失和PFS改善相关^[10-12]，提示血浆cfDNA中EGFR突变状态评估是监测治疗的有用方法。

cfDNA分析为实时监测疗效和揭示耐药机制提供必要信息

长期被视为标准的组织活检存在很多固有局限性（图5），包括标本不易于获得、组织不足以进行分子检测、无法反映肿瘤异质性、花费时间长等，特别是对于靶向治疗进展的患者。目前NGS为基础的液体活检可高度敏感地鉴别出肿瘤cfDNA，而且可以同时检出多种基因异常，创伤性小，耗费时间短，易于进行纵向分析，可反映治疗前后的肿瘤异质性，评估耐药机制的出现，可与组织活检互为补充，cfDNA被《IASLC晚期NSCLC液体活检共识声明》建议为靶向治疗过程中实时监测以及TKI耐药机制评估的首选方法^[^13]。在靶向治疗进展患者中，液体活检可揭示靶内（二次突变或扩增）或靶外（旁路）等肿瘤克隆进化机制，提供后续治疗选择的有用信息，为后续精准治疗提供线索。

图片1.png

图5 组织活检和液体活检进行肿瘤基因分型的优劣势

总结

在这项亚洲Ⅲb期前瞻性“近真实世界”研究中，阿法替尼在亚洲人群（尤其是中国人群）中的最终分析结果表明：阿法替尼的疗效和安全性结果与之前报道的研究数据一致，未发现新的安全信号。真实世界耐受性指导下的阿法替尼剂量减少允许患者继续接受治疗。阿法替尼在中国亚组人群中的有效性和安全性数据也与总体人群相似，中位TTSP为13.8个月，中位PFS为11.4个月，最常见的TRAE为腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎。

而对于中国人群生物标志物子研究分析则揭示了液体活检中的cfDNA分析可用于监测阿法替尼治疗反应：在阿法替尼治疗过程中，血浆cfDNA中EGFR突变的消失和更好的治疗效果相关，提示血浆cfDNA中EGFR突变状态评估是监测治疗的有用方法。

液体活检目前已成为一些临床环境中分子检测的首选方法，并已被证明可作为肿瘤组织检测的补充, 可能是监测靶向治疗的效果的更好方法, 预计液体活检的作用将在近期以及长期内继续增加，从而改善临床医生的临床诊疗和肺癌患者的治疗预后。

参考文献

[1] Zhang YL, et al. Oncotarget. 2016;7(48):78985-78993.

[2] Wang R, et al. Oncotarget. 2015;6(33):34300-8.

[3] Tu HY, et al. Target Oncol. 2022;17(1):1-13.

[4] Zhao J, et al. Future Oncol. 2022;18(12):1485-1497.

[5] Chen M, et al. EBioMedicine. 2019;42:304-310.

[6] Labbé C, et al. Lung Cancer. 2017;111:23-29.

[7] Li JM, et al. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2018;41(10):778-782.

[8] Barnet MB, et al. J Thorac Oncol. 2017;12(3):585-590.

[9] Blakely CM, et al. Nat Genet. 2017;49(12):1693-1704.

[10] Lee JY, et al. Oncotarget. 2016;7(6):6984-93.

[11] Shepherd FA, et al. J Clin Oncol. 2018;36:Abstr9027.

[12] Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2019;37:Abstr9020.

[13] Rolfo C, et al. J Thorac Oncol. 2021;16(10):1647-1662.