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中国患者福音！洛拉替尼治疗经治ALK阳性晚期NSCLC的疗效再次被证实

2022年05月31日

iri 整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

日前，由陆舜教授和吴一龙教授领衔的临床研究“评估洛拉替尼治疗既往接受过治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性的中国Ⅱ期研究^[1]”取得最新进展，相关研究成果刊登在国际肺癌研究协会（IASLC）的官方期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO），影响因子15.609。研究发现，洛拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC中国患者中具有稳定且持久的缓解和较高的颅内客观缓解。

陆舜

主任医师，博士生导师，二级教授

国家卫生健康突出贡献中青年专家，

上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，

国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长

DIA中国区顾问委员会副主席

上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员

上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长

国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员

美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表

国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委

上海市抗癌协会常务理事

中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

2022年4月29日，洛拉替尼在中国获批上市，用于治疗ALK阳性晚期 NSCLC，这也是国内首款获批的第三代ALK抑制剂。洛拉替尼是一种选择性第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，与第一、二代ALK TKIs相比，洛拉替尼对已知ALK耐药突变的覆盖更广，并且具有良好的中枢神经系统（CNS）穿透性。在一项全球Ⅰ期和Ⅱ期研究（NCT01970865）中，洛拉替尼在初治患者或经克唑替尼、第二代ALK TKI或最多3种ALK TKI治疗后疾病进展的患者中达到了经证实的客观缓解的主要终点，且展现出较强的总体和颅内（IC）活性。但该全球Ⅰ期和Ⅱ期研究未纳入中国大陆患者，因此需要更多数据来评价洛拉替尼在中国人群中的疗效和安全性。

陆舜教授和吴一龙教授团队报告了一项正在进行的Ⅱ期、开放性、双队列研究的首次疗效分析数据，该研究在ALK阳性晚期或转移性NSCLC中国患者中进行。主要研究终点：根据RECIST v1.1，由独立中心放射学（ICR）评估的队列1的客观缓解率（ORR）。研究共纳入109例患者，队列1（n＝67）：既往克唑替尼治疗；队列2（n＝42）：除克唑替尼外的一种ALK TKI（±既往克唑替尼治疗）。

研究结果显示，该中国人群ICR评估的ORR：队列1为70.1%（95%CI：57.7-80.7），相似的全球人群为69.5%（95%CI：56.1-80.8）；队列2为47.6%（95%CI：32.0-63.6），相似的全球人群为32.1%（95%CI：15.9-52.4）^[2]。与历史对照相比，队列1中洛拉替尼治疗患者的ORR出现具有临床意义和统计学意义的改善（p < 0.0001），队列2中的ORR出现具有临床意义的改善。在两个队列中观察到的快速且持久的抗肿瘤反应与既往全球Ⅱ期研究的疗效结果一致，表明中国患者使用洛拉替尼治疗的临床获益与全球人群相似。此外，在既往接受阿来替尼、塞瑞替尼或布格替尼治疗后接受洛拉替尼治疗的中国患者中，ICR报告的ORR也与全球Ⅱ期人群中报告的一致。

表1. 中国Ⅱ期研究与全球Ⅱ期研究的总体疗效比较

肺癌在中国的发病率和死亡率均居高不下，中国ALK融合的肺腺癌发病率（5.1%）^[3]与全球患者人群相似，因此首次证明洛拉替尼在中国患者中的疗效尤为重要。本研究揭示了洛拉替尼在既往接受过一种或多种ALK TKI治疗的患者中的临床获益，并首次揭示了洛拉替尼在既往接受过克唑替尼以外的ALK TKI治疗的中国患者中的临床获益。

据估计，20%~30%的ALK TKI初治的ALK阳性NSCLC患者会发生CNS转移^[4]，超过60%的既往接受过ALK TKI治疗的患者会发生CNS转移，CNS转移与预后不良相关^[5]。此外，CNS是治疗期间疾病进展的常见部位。在全球研究和本中国患者研究中，洛拉替尼均具有显著的IC活性，不受基线时潜在可测量或不可测量脑转移以及既往治疗的影响，这与临床前模型中观察到的洛拉替尼穿过血脑屏障的能力一致。队列1中基线存在脑转移的患者中，颅内客观缓解率（iORR）（ICR评估）（80.6%，95%CI：64.0-91.8）与相应的全球研究汇总队列（87.5%，95%CI：67.6-97.3）相似。在队列2中，iORR（47.6%，95%CI：25.7-70.2）与全球研究相应的汇总队列（54.4%，95%CI：40.7-67.6）一致[5]。同时，一项全球一线研究^[6]的结果显示，洛拉替尼除治疗脑转移外，还可能有效预防CNS进展，并且在接受过后线治疗的中国患者中也是如此。在基线有脑转移的中国患者中，队列1或队列2的iPFS均未达到（NR）。

表2. 中国Ⅱ期研究与全球Ⅱ期研究的颅内疗效比较

安全性方面，本研究的结果与全球Ⅱ期研究的结果基本一致，整体可控，因治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药数量较少，且无治疗相关死亡。大多数3级或4级TRAE最常与实验室检查异常相关，可通过中断给药、降低剂量或标准支持性药物治疗进行管理。高胆固醇血症（92.7%）和高甘油三酯血症（90.8%）是常见的TRAE，但多数为1级或2级。本研究中CNS AE的发生率较低（6.4%），且大多数CNS AE为1级或2级，无患者因CNS AE而中止治疗。

总体而言，本研究证实，洛拉替尼在既往经治的晚期ALK阳性NSCLC患者中疗效优异，全球Ⅰ期/Ⅱ期研究中显示的临床获益可延伸至中国患者人群。而且洛拉替尼还具有较高的颅内缓解率，反映了其较强的CNS穿透性。安全性特征与既往全球研究一致，表明洛拉替尼耐受性良好。

洛拉替尼治疗经治ALK阳性晚期NSCLC的疗效在中国临床实践与真实世界研究中得到了进一步验证，或成为晚期ALK阳性NSCLC患者二线治疗优选。

参考文献

[1]. Lu S, Zhou Q, Liu X, et al. Lorlatinib for Previously Treated ALK-Positive Advanced NSCLC: Primary Efficacy and Safety From a Phase 2 Study in People's Republic of China. J Thorac Oncol. 2022 Jun;17(6):816-826.

[2]. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol.2018;19:1654–1667.

[3]. Pan Y, Zhang Y, Li Y, et al. ALK, ROS1 and RET fusions in1139 lung adenocarcinomas: a comprehensive study of common and fusion pattern-specific clinicopathologic,histologic and cytologic features. Lung Cancer.2014;84:121–126.

[4]. Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M, Ichinose Y. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer:is the brain truly a sanctuary? Cancer Metastasis Rev.2015;34:797–805.

[5]. Bauer TM, Shaw AT, Johnson ML, et al. Brain penetration of lorlatinib: cumulative incidences of CNS and non-CNS progression with lorlatinib in patients with previously treated ALK-positive non-small-cell lung cancer. Target Oncol. 2020;15:55–65.

[6].Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer.N Engl J Med. 2020;383:2018–2029.

PP-LOR-CHN-0237

到期日：2024-8-18

责任编辑：Echo
排版编辑：YJK