2022年由欧洲血液学会主办的欧洲血液学年会（EHA）将于2022年6月9日至12日在奥地利维也纳以线上结合线下的形式召开。多发性骨髓瘤（MM）是恶性浆细胞在骨髓中克隆性增生的一种血液系统恶性肿瘤。近年来，随着新药和新疗法的问世，显著改善了MM患者的完全缓解率和总生存，部分患者可以达到长期生存。但迄今为止，MM仍然是一种不可治愈的疾病，其治疗仍然面临着巨大的挑战。在2022 EHA大会中以口头报告的形式公布了诸多MM相关研究进展，【肿瘤资讯】特别遴选其中四篇并加以整理，以飨读者
研究一：骨髓瘤疾病进展过程中肿瘤与微环境的动态相互作用
标题：DYNAMIC INTERPLAY BETWEEN TUMOR AND MICRO-ENVIRONMENT DURING MYELOMA DISEASE PROGRESSION
摘要号：Oral S170
研究背景
目前认为在进展为MM之前，患者一般会经历意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）和冒烟型骨髓瘤（SMM）这两个阶段。其疾病进展特征由骨髓瘤细胞中的内在基因组事件和免疫系统的逐渐失调驱动。
研究目的
本研究旨在探索肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用，以及潜在的复杂和动态的免疫生物学在此过程中是如何演化的。
研究方法
对在比利时6个中心中采集的4个队列（包括31例健康老年人和28例MGUS、32例SMM和32例新诊断MM）的人骨髓(BM)穿刺液进行单细胞多组学分析，包括RNA、B细胞受体(BCR)和抗体条形码标记的10倍测序。研究者优化了单个核细胞的分离、冷冻和运输到中心设施的处理过程，并使用Scanpy和Scirpy对数据进行了整合和过滤。使用SingleR从RNA和抗体数据中鉴定主要免疫细胞类型。采用Leiden聚类做进一步的功能亚型分型。用Muscat和FGSEA进行差异通路表达分析。
研究结果
肿瘤细胞转录组的分析结果证实了既往记录的骨髓瘤分子标志，如MYC和IFN-a信号通路，细胞增殖，能量代谢和氧化磷酸化，并发现转录组的相似性以及患者内和患者间恶性浆细胞（PC）转录组的异质性，以及在一些患者中存在多个转录组克隆。研究者还观察到PC中的抗原加工机制与IFN应答呈正相关，表明该机制与启动针对肿瘤的免疫识别和活化相关。
在免疫微环境中也观察到逐渐增加的差异基因表达：信号通路的失调在MGUS早期启动，并扩散到肿瘤细胞周围的各种细胞类型中。还发现了细胞群变化，在癌症免疫控制中发挥作用的CD1 C+树突状细胞中，观察到与疾病进展向更成熟的抗原递呈表型相关的功能转移，即更高水平的CD83、HBEGF、MCL1和CXCL16，及增加了TNF-a通路。
同样，在巨噬细胞群中也观察到向M1状态的转变，在更严重的疾病中表现出高IFN反应以及MS4A4A、STAT1、TNFSF13B和TRAIL的表达。有趣的是，在CD8 + T细胞中，检测到GZMK高表达的功能失调前亚群，活化标志物CD69、CCL4、CXCR4和与T细胞功能失调前NR4A2、RGS1、TOX和TIGIT相关的基因，这些基因被发现与疾病进展相关（图1）。在CD4 +细胞毒性T细胞中则观察到，随着疾病的严重化，比例发生了变化。
图1疾病演化过程
通过健康、前体和活跃的MM患者BM样本图谱，生成了参与疾病进展的各种细胞类型的全面和颗粒状视图，并为早期和逐渐增加的免疫失调及致癌驱动通路的激活提供了证据。本研究的分析数据证明了肿瘤和微环境转录组的共同分化和相互刺激，并支持微环境作为癌细胞生长、存活和转移的中心调节剂的假设。
研究二：确认RG6234作为一种用于复发/难治性多发性骨髓瘤治疗的新型GPRC5D结合T细胞双特异性抗体的T细胞活化和骨髓瘤细胞杀伤的作用机制
标题：T-CELL ACTIVATION AND MYELOMA CELL KILLING CONFIRM THE MODE OF ACTION OF RG6234, A NOVEL GPRC5D T-CELL ENGAGING BISPECIFIC ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
摘要号：Oral S173
研究背景
RG6234是一种靶向G蛋白偶联受体C5家族D(GPRC5D)的新型T细胞结合双特异性抗体，具有独特的2:1形式。GPRC5D在MM细胞上高表达，而RG6234可同时与GPRC5D和T细胞上的CD3结合，引起免疫突触形成和强效T细胞定向肿瘤细胞杀伤。一项正在进行的Ⅰ期剂量递增研究(NCT04557150)旨在探讨RG6234单药治疗复发性/难治性（R/R）MM患者的安全性、临床活性、药效学(PD)和药代动力学。
在此，研究者介绍了强调静脉(IV)给药后PD效应的初步临床生物标志物数据，证实了RG6234的作用机制和高效价。
剂量递增给药方案为：RG6234采用IV输注方式给药，初始给药剂量为0.006 mg，在2周内逐步递增至4.8 mg。使用全血流式细胞术(n=28)、血浆细胞因子Protein Simple ELLA(n=33)和血浆sBCMA Protein Simple ELLA(n=26)评价外周生物标志物。在基线和治疗期间通过BM穿刺流式细胞术和BM活检CD138/CD8免疫组织化学评估MM细胞。
研究结果
截至2022年1月31日，在所有试验剂量下，在外周血中均观察到PD变化。细胞因子(IFNg、TNFa、CXCL10、IL6、IL10、IL2、IL8)和sCD25在首次给药后4~24小时(h)达到峰值，而细胞因子峰值在后续给药中逐渐降低。细胞因子释放后，在输注后4小时循环T细胞短暂减少，至首次给药后第8天外周T细胞计数部分恢复。首次输注后72h内，血浆中sCD25和IFNg升高（较基线的中位倍数变化分别约为3.2倍和33倍）以及T细胞增殖增加（Ki67 + CD8 + T细胞的中位倍数增加约4倍）表明T细胞活化。
对有限数量的配对基线和治疗期间BM活检(n=13)的分析显示，应答患者治疗后CD8 +肿瘤浸润T细胞的密度增加，表明T细胞向肿瘤募集。RG6234诱导MM细胞快速耗竭，表现为首次给药后8天应答患者血浆中sBCMA降低（达到缓解的患者较基线中位降低33.5%；n=15）。此外，在第1周期结束时，根据流式细胞术读数，大多数患者(14/15)的BM中MM细胞< 1%。基线时在所有骨髓穿刺可评价和> 20个可检测MM细胞的患者(n=16)中均检测到GPRC5D表达。
结论
细胞因子释放、T细胞活化、BM浸润和MM细胞耗竭是患者在RG6234治疗后，但获得临床应答之前观察到的早期PD变化。这些PD变化表明，RG6234介导T细胞在R/R MM患者的BM中的参与，并明确证明快速有效的T细胞介导具有抗MM活性。
研究三：诊断时高水平的循环肿瘤DNA与疾病播散相关，并指向多发性骨髓瘤患者预后不良
标题：HIGH LEVEL OF CIRCULATING TUMOUR DNA AT DIAGNOSIS CORRELATES WITH DISEASE SPREADING AND DEFINES MULTIPLE MYELOMA PATIENTS WITH POOR PROGNOSIS
摘要号：Oral S174
研究背景
近年来，随着分子生物学的飞速发展，围绕MM分子病理，尤其是克隆演化方面的研究不断深入，为实现MM的精准诊疗奠定了基础。克隆型特异性无细胞DNA（cfDNA）是目前许多疾病的理想标注物，但目前尚未确定cfDNA与疾病分布的相关程度及其与MM患者预后的可能影响。此外，cfDNA追踪MM进化动力学和异质性的潜力，可能预估治疗耐药残留细胞的出现，这一点仍有待证实。
研究目的
本研究的目的是定量和定性评价诊断和随访期间cfDNA与影像学数据的相关性，以尝试将该方法与分子BM和全身残留疾病评估进行结合。
研究方法
使用18F-FDG PET/CT共筛选了88例新诊断的MM患者，并采用超低通全基因组测序(ULP-WGS)进行分子评估。在纳入22例患者的亚组中，每月监测cfDNA，并在诱导治疗后重新进行PET/CT评估，以评价代谢性肿瘤缓解。对于每例患者，使用ULP-WGS表征BM中的肿瘤性PC克隆(gDNA)和外周血中的cfDNA。
结果
诊断时，cfDNA肿瘤分数(TF)显著低于gDNA TF[中位(M)TF：4.4 vs. 59.7%]。然而，高cfDNA TF水平（> 4.4%cfDNA TF值；范围：4.4~84.3%）与高gDNA TF水平相关（> 65.7% gDNA TF值；65.7~96.7%）。cfDNA TF与BM CD138/CD38阳性浆细胞百分比之间的显著相关性进一步证实了该观察结果（r= 0.47；p < .0001)。
有趣的是，与低TF患者相比，基线中高cfDNA TF患者更有可能出现髓外疾病(EMD)和更多数量的局灶性病变，并且肿瘤代谢更活跃（EMD 9%vs. 2.3%，p=ns；M n. PET病变：1.7 vs. 2.5，p=0.003；SUVmax：5.2 vs. 9.6，p=0.01)。
尽管cfDNA和BM基因组谱总体一致( 90.9%)，但cfDNA TF高的患者显示出更频繁的空间异质性，表现为cfDNA和gDNA之间拷贝数改变谱的显著差异（87.5%患者的图谱存在差异）。最后，与低cfDNA TF相比，诊断时高cfDNA TF预示预后较差（20个月时PFS：67%vs. 86%，p=0.05；20个月时OS：90%vs. 100%，p=0.04）。
此外，在基于硼替佐米的诱导治疗后，影像学数据和cfDNA TF水平一致；值得注意的是，在中位SUVmax为5.8和> 2个PET病灶的40%患者中，仍可检测到cfDNA TF(> 1%TF)，从而证实了cfDNA在监测治疗反应中的可能作用。
结论
总之，高cfDNA TF患者显示的影像学数据总体上提示疾病转移扩散的倾向更高，最终与较差的预后相关。
一项在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中开展的Ⅰ/Ⅱ期首次人体研究中，BCMA × CD3双特异性抗体REGN5458可实现早期、深度和持久缓解以及CRS的较低发生率
标题：EARLY, DEEP, AND DURABLE RESPONSES, AND LOW RATES OF CRS WITH REGN5458, A BCMAXCD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN A PHASE 1/2 FIRST-IN-HUMAN STUDY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
摘要号：Oral S189
研究介绍
尽管近年来随着新药和新疗法的出现，MM的治疗取得了一定进展，但MM仍无法被完全治愈。REGN5458是一种BCMA x CD3双特异性抗体，正在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT03761108)的初步研究数据表明，REGN5458具有可管理的安全性特征，在强化预治疗患者中能带来早期、深度和持久的缓解。
在这里，研究者报道了在这项试验的Ⅰ期部分中，接受REGN5458治疗的患者的安全性、总体缓解和缓解持久性的相关研究数据。
研究方法
Ⅰ期试验部分主要终点是评估REGN5458的安全性、耐受性和剂量限制性毒性的发生率，并确定Ⅱ期研究剂量方案(RP2DR)。关键次要终点包括：由研究者确定的客观缓解率评估、缓解持续时间(DOR)和微小残留病状态；药代动力学评价；以及免疫原性表征。对既往接受过系统治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）三线难治或不耐受的R/R MM患者按照改良的“3 + 3”剂量递增设计(4+3)予以REGN5458单药治疗。治疗包括REGN5458输注16周后q2w给药，直至疾病进展。使用改良的国际骨髓瘤工作组标准进行缓解评估。
研究结果
截至数据截止时间（2021年9月30日），73例患者在剂量递增队列中接受了REGN5458治疗，全剂量范围为3~800 mg。入组患者的中位年龄为64岁（41~81岁），20.5%的患者≥75岁。根据修订版国际分期系统，15.0%、57.5%和23.3%的患者分期分别为1期、2期或3期。患者既往接受过中位5线系统治疗（2~17），38.4%的患者为五线难治（表1）。中位随访时间为3.0个月（0.7~22.1）。
73例患者(100%)报告了治疗后出现的不良事件(TEAE)，32.9%的患者报告恶心，1~4级TEAE的发生率分别为23.3%，9.6%，42.5%和32.9%。最常见的3/4级TEAE为血液学事件(39.0%)。最常见的TEAE为疲乏（45.2%）、细胞因子释放综合征(CRS)（38.4%]。无患者发生≥3级CRS或因CRS终止治疗。未发生≥3级神经毒性事件。
在所有剂量水平下均观察到了患者缓解。在所有剂量水平，86.5%的患者达到了非常好的部分缓解，43.2%的患者达到完全缓解(CR)或严格意义上的CR。在接受200~800 mg剂量水平治疗的患者中，缓解率为75.0%。Kaplan–Meier估计获得缓解的患者达到缓解8个月或以上的概率为90.2%（95%CI：72.6~96.7），且未达到中位DOR。
表1：既往接受过系统治疗的MM患者基线特征
结论
REGN5458治疗表现出良好的耐受性和安全性，仅4.1%的患者发生2级CRS，未发生≥3级CRS或神经毒性事件。在延长随访期间未观察到新的安全性信号。在三至五药难治的R/R MM患者中观察到早期、深度和持久的缓解，且在200~800 mg剂量水平下的缓解率为75.0%。
[1]Cem Köse M. et,al; DYNAMIC INTERPLAY BETWEEN TUMOR AND MICRO-ENVIRONMENT DURING MYELOMA DISEASE PROGRESSION; EHA Library. Cem Köse M. 06/11/22; 357034; S170.
[2] Dekhtiarenko I. et,al; T-CELL ACTIVATION AND MYELOMA CELL KILLING CONFIRM THE MODE OF ACTION OF RG6234, A NOVEL GPRC5D T-CELL ENGAGING BISPECIFIC ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA; EHA Library. Dekhtiarenko I. 06/11/22; 357037; S173.
[3]Martello M. et,al; HIGH LEVEL OF CIRCULATING TUMOUR DNA AT DIAGNOSIS CORRELATES WITH DISEASE SPREADING AND DEFINES MULTIPLE MYELOMA PATIENTS WITH POOR PROGNOSIS; EHA Library. Martello M. 06/11/22; 357038; S174
[4]Jagannath S. et,al; EARLY, DEEP, AND DURABLE RESPONSES, AND LOW RATES OF CRS WITH REGN5458, A BCMAXCD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN A PHASE 1/2 FIRST-IN-HUMAN STUDY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA; EHA Library. Jagannath S. 06/12/22; 357053; S189.
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