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福建医科大学附属协和医院一例MCD亚型伴Card11阳性DLBCL治疗策略分享

2022年05月30日

整理：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）存在很大的生物学异质性，基因亚型是独立于国际预后指数之外的预后因素。相比于其他亚型，MCD亚型5年OS仅为26%¹。赵维莅教授团队的Guidance01研究提示，MCD亚型DLBCL患者应用BTK抑制剂可显著获益²。BTK抑制剂奥布替尼，拥有最佳激酶选择性，不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应，具有协同抗肿瘤作用³，是联合治疗的理想选择。

本文为1例中高危MCD亚型伴Card11阳性的初治DLBCL患者，接受奥布替尼联合治疗后达CR，并在持续随访中保持完全缓解状态。特邀福建医科大学附属协和医院血液科刘庭波教授对病例进行梳理，福建医科大学附属协和医院血液科沈建箴教授对病例进行点评。

刘庭波

福建省血液病研究所主任医师，博士，副教授，硕士生导师
福建医科大学附属协和医院、福建省血液病研究所
从事血液科淋巴瘤亚专科临床与研究，负责临床、科研、教学工作
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国医师协会血液科医师分会第四届委员会组织细胞病专业委员会（学组）委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国老年医学学会血液学分会委员
CSCO-UCLI福建省抗淋巴瘤联盟常务委员
中国医师协会噬血细胞综合征专家联盟福建省分中心副主任委员
福建省中西医结合学会血液学分会常务委员
福建省抗癌学会淋巴瘤专业委员会常务委员
福建省医学会会血液病学分会第七届委员会委员
福建省医师协会血液病分会委员

病例-中高危MCD亚型伴Card11阳性初治DLBCL患者

基本信息

男性，40岁

主诉

2021年8月26日，患者因咳嗽1月，咯血2周于福建医科大学附属协和医院胸外科就诊。

2021年8月30日行纵隔镜下右侧纵隔淋巴结活检术，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心B细胞样）。

既往史

否认慢性病、传染病、外伤手术史等、未发现过敏史，预防接种史不详

辅助检查

血常规：血红蛋白116.0g/L，血小板计数219x10⁹/L，白细胞计数4.39x10⁹/L

生化：总蛋白（TP） 59.6g/L，白蛋白（ALB） 32.2g/L，天冬氨酸氨基转移酶 62 IU/L， γ-谷氨酰转肽酶 115 IU/L，碱性磷酸酶（ALP） 220 IU/L，总胆固醇（CHOL） 3.30mmol/L，尿素（UREA） 3.0mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH） 1312 IU/L，钙（CA） 2.09 mmol/L

骨髓常规：未见淋巴瘤细胞浸润

免疫组化：肿瘤细胞CD20、CD10、 BCL-6、 MUM1、 CD5阳性， Ki67 (90%），BCL-2 （80%)， C-MYC（60%），CD30 （<1%），CK、CD3、 CD21、 SOX-11、 CyclinD1、 ALK(p80)、TdT阴性。

原位杂交：EBER-

送检骨髓活检组织未见肿瘤

基因检测：MYD88、 KMT2D、 PIM1、 MPEG1、 CARD11、BTG1基因发生突变，符合MCD样型

影像学检查：全身多发多部位淋巴结浸润；左眼眶球后浸润，侵及视神经、左侧筛窦、左侧上颌窦；双肺多发浸润；双侧肾上腺浸润；阴茎浸润；左侧肱骨骨髓浸润；头颅骨、T12椎体浸润；多维尔评分5分；脾脏稍大；甲状腺右侧叶无代谢低密度结节，体部其他部位18F-FDG PET/CT显像未见明显异常（肝脏本底SUVmax：2.0；纵隔血池SUVmax：1.0）

全身PET-CT.png

2021年8月全身PET-CT检查

诊断

· 弥漫性大B细胞淋巴瘤，生发中心B细胞样

· GCB亚型， MCD亚型（ MYD88、 PIM1、 CARD11阳性），双表达，Ann Arbor分期IV期， aaIPI评分2分，中高危

· 侵犯左眼眶球后、视神经左侧上颌窦、双肺、双侧肾上腺、阴茎、左侧肱骨、颅骨、T12椎体

治疗过程

· 2021年9月9日至2021年9月11日：CP（环磷酰胺0.3g qd，泼尼松30mg tid）方案预化疗

· 2021年09月12日：给予4个疗程的奥布替尼联合R-CEOP治疗方案

· 2021年12月11日：中期疗效评估，复查PET-CT提示完全缓解

· 2021年12月17日：继续给予4个疗程的奥布替尼联合R-CEOP治疗方案

· 2022年3月10日：复查PET-CT提示完全缓解（图1-3）

治疗前后 PET-CT.png

图1 治疗前后PET-CT对比

治疗前后眼部对比.png

图2 治疗前后PET-CT对比（眼部）

治疗前后肾上腺对比.png

图3 治疗前后PET-CT对比（肾上腺）

专家总结

该例患者为年轻的MCD亚型DLBCL，IPI中高危。年轻的中高危MCD亚型患者更需要迅速达到缓解，因此应选择更优的R-CHOP+X治疗方案。患者还有一个特征是CARD11阳性，在既往文献报道中⁴，CARD11是NF-κB依赖的DLBCL亚型里BCR通路中的关键中间信号传导组件，因此它有可能是DLBCL预后不良的一个影响因素。既往研究显示⁵，CARD11可能存在对BTK抑制剂应答敏感的突变，与伊布替尼耐药可能有一定相关性，但尚无证据证明任一CARD11突变具有针对BTK抑制剂耐药的普遍预测价值。该患者存在早搏，因此选择了心脏安全性较好的奥布替尼。对于这样一例MCD亚型合并CARD11阳性的年轻中高危DLBCL患者，奥布替尼联合治疗4个疗程的中期评估达到CR，在之后的4个疗程巩固治疗仍然达到CR。目前药物治疗的疗效很好，后期治疗是采用药物维持还是骨髓移植需要进一步探讨。

特邀专家点评

针对高CUT-OFF值的双表达，MCD亚型的DLBCL患者，为快速获得缓解改善生存质量，考虑R-CHOP+X的治疗方案。MCD亚型的潜在信号通路与BTK抑制剂有关，考虑联合BTK抑制剂。奥布替尼激酶选择性更佳，不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应，考虑联合奥布替尼进行治疗。本案中患者二代测序显示CARD11阳性，临床使用中BTK抑制剂没有产生耐药情况，针对CARD11是否对BTK抑制剂耐药，可以进行进一步探索。

沈建箴

福建医科大学医学部党委书记，协和医院淋巴瘤亚专科主任、二级教授、博导
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

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参考文献

1. L M Staudt et al. N Engl J Med. 2018 April 12;378(15):1396-1407.

2. M. Zhang, et al. GENETIC SUBTYPE GUIDED RITUXIMAB-BASED IMMUNOCHEMOTHERAPY IMPROVES OUTCOME IN NEWLY DIAGNOSED DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: FIRST REPORT OF A RANDOMIZED PHASE 2 STUDY. 2021 ICML. 026.

3. Hui Yu, et al. Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3;21:158-170.

4. Roland Schmitz, George W Wright, Da Wei Huang, et al: Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma.N Engl J Med 12;378(15):1396-1407,2018.

5. Michael Y. He, Robert Kridel. Treatment resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia volume 35, pages2151–2165 (2021).

责任编辑：Luna
排版编辑：Alin

2022年12月10日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

CARD11可能存在对BTK抑制剂应答敏感的突变，与伊布替尼耐药可能有一定相关性，但尚无证据证明任一CARD11突变具有针对BTK抑制剂耐药的普遍预测价值。

2022年12月09日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

MCD亚型DLBCL患者应用BTK抑制剂可显著获益2。BTK抑制剂奥布替尼，拥有最佳激酶选择性，不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应，具有协同抗肿瘤作用3，是联合治疗的理想选择！

2022年06月09日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

奥布替尼激酶选择性更佳，不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应，考虑联合奥布替尼进行治疗