BRAF非V600突变，达拉非尼，曲美替尼，ALK阳性，塞瑞替尼，一线治疗，亚洲人群
1. BRAF突变NSCLC的分子图谱揭示克隆性和驱动突变的关联性，并确定可靶向的非V600驱动突变[1]
Molecular landscape of BRAF-mutant NSCLC reveals an association between clonality and driver mutations and identifies targetable non-V600 driver mutations[1]
Marcelo V Negrao, et al.
Journal of Thoracic Oncology
IF = 15.609
约4%的非小细胞肺癌患者（NSCLC）会发生BRAF基因突变，其中约50%为非V600突变。由于功能上的异质性，且缺乏突变临床意义和靶向治疗药物的相关知识，目前对非V600突变的认识极其有限。研究团队利用Guardant360数据库中BRAF突变NSCLC的基因组图谱对非V600突变进行整合分析，根据克隆性和分子分型对BRAF突变进行分类（1类和2类突变不依赖RAS；3类突变依赖RAS），系统性描述BRAF突变的特征。并在Ba/F3模型中进行细胞活力测定，拟筛选出针对BRAF非V600突变的靶向药物。研究结果如下：
自2014年7月至2017年6月，共收集到1515例患者的1589份标本检测BRAF基因，在857个非同义BRAF突变中检出305个单一突变，其中错义突变最为常见（n=276，90%），无义突变（n=14）和点突变（n=15）各占5%。共167例患者检出BRAF V600E突变，136份标本中检出2类突变（G469A和K601E突变最常见），116份标本中检出3类突变（G466V和N581S最常见）。161份标本中检出93.2%的BRAF扩增，另有6.8%的BRAF扩增合并BRAF错义突变。
BRAF错义突变中除已知功能的BRAF 1类、2类、3类突变外，还有45%为意义未知的变异（VUS）（图A）。BRAF 3类突变的异质性较大，仅36%（4/9）具有激酶活性。细胞学研究还发现BRAF 1类，2类和3类突变与VUS相比具有更高的克隆性（p＜0.01），而1类、2类、3类突变之间的克隆性相似（1 vs 2：p=0.31；1 vs 3：p=0.27；2 vs 3：p=0.99）（图B）。细胞活力试验显示有活性突变比无活性突变有更高的克隆性（84% vs 71%, p<0.01）（图C）。
A) BRAF突变的克隆性，分类和功能 B）突变类别的克隆性
C）突变功能的克隆性
BRAF突变NSCLC中最常见的4种共突变基因为TP53(57%)、EGFR(26%)、KRAS (26%)和NF1(15%)（图D）。BRAF 1类、2类、3类突变均会合并EGFR共突变（L858R或19外显子缺失），3类突变合并KRAS共突变比例高于1类和2类突变（1：6.0%；2：12.6%；3: 23.5%, p<0.01）；2类突变常合并NF1突变（1：4.2%；2：11.8%；3：7.8%, p=0.05）。EGFR，KRAS和NF1与BRAF扩增共突变的比例分别为24.2% (39/161)，20.5% (33/161)，13.0% (21/161)。
D）BRAF突变和BRAF局灶性扩增肺癌最常见的共突变基因
E）BRAF突变型和BRAF野生型细胞对MEK+/-BRAF抑制剂的相对IC50比较
研究报告了3例BRAF非V600突变晚期NSCLC患者接受MEK+/−BRAF抑制剂治疗情况：
患者1，48岁，男性，无吸烟史，IV期肺腺癌，BRAF G469V突变（2类）合并APC R1040fs*16，CHD2 L1383* 突变, NFKBIA和NKX2-1扩增，放化疗后接受达拉非尼（150mg BID）+曲美替尼（2mg QD）治疗，9周后疗效评估为PD。
患者2，63岁，女性，有吸烟史，IV期肺腺癌，BRAF L597R突变（2类），姑息性放化疗后接受达拉非尼（150mg BID）联合曲美替尼（2mg QD）治疗，13周后疗效评估PR，治疗12个月后随访仍继续服用达拉非尼+曲美替尼治疗，疾病未进展。
患者3，60岁，男性，有吸烟史，IV期肺腺癌，BRAF D594G突变（3类），伴TP53和H193L共突变。2线化疗以及免疫治疗后疾病进展，接受曲美替尼单药治疗2个月疗效评估为SD，4个月后出现疾病进展。
BRAF非V600突变细胞系研究中发现，与其他MEK、BRAF和ERK抑制剂相比，曲美替尼+/-达拉非尼、LXH254和lifirafenib对BRAF非V600突变的NSCLC细胞系的抑制作用更强，与对BRAF V600E细胞系的抑制作用类似（图E）。
点评专家
西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任
一级主任医师，教授，博士生及博士后导师
国家卫生健康突出贡献中青年专家
“三秦学者”国家级创新团队带头人
教育部新世纪优秀人才
西安交通大学名医、名师
中华医学会呼吸分会委员
中国医师协会呼吸分会常委
中华预防医学会呼吸分会委员
“秦创原”创新驱动项目首席专家
陕西省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员
《中华结核和呼吸杂志》等8种杂志编委
主持国家自然科学基金4项，以第一或通讯作者发表论文208篇，其中SCI收录83篇，以第一完成人获省科技进步一等奖1项，二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗指南、共识20部
BRAF 非V600突变 NSCLC有未被满足的临床需求，老子在《道德经》中说“见小曰明”，意思在看待问题时，要捉住事件背后的根本性运作逻辑，理解其真正的前因后果，做出精准的分析和判断，用未来的眼光在当下做决策，对BRAF非V600突变的认识亦要如此。
首先，大样本数据库生物信息分析是基础。研究团队收集到的1515例患者以及1589份cfDNA标本，对BRAF突变、BRAF共突变，BRAF扩增等特征进行统计学描述，提示对非V600突变来说，2类常合并NF1突变，3类合并KRAS突变比例较高。从突变基因的克隆性和功能角度来看，BRAF 1类、2类、3类突变的克隆性相似，且均高于意义未知的变异（VUS），活性突变比无活性突变的克隆性更高[1]，提示VUS有可能成为致癌驱动因子，未来对VUS还需更加深入的研究和探索。
其次，临床实践是检验药物疗效的金标准。本文报告了3例BRAF 非V600突变NSCLC患者对MEK+/−BRAF抑制剂的疗效存在差异。其中1例BRAF L597R突变（2类）NSCLC患者首次病例报告对曲美替尼+达拉非尼治疗有效，DOR长达1年，相反，G469V突变患者治疗2个月后疾病进展，分析其可能的原因在于该患者除了G469V突变外，还合并有预后较差的共存突变，既往研究也显示在EGFR突变患者若合并其他更复杂突变时，对EGFR TKI治疗的疗效更差。提示在BRAF非V600突变NSCLC的临床诊疗实践中需更加注意“择群施治”的重要性。汇总目前报告的BRAF非V600突变经达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的疗效数据如下表所示，但缺乏大样本临床研究数据。
再次，基础研究是肿瘤临床治疗进展的风向标。为更好的理解临床病例疗效差异的原因，研究团队在细胞层面做进一步的验证，对比BRAF突变与野生型细胞系，trametinib, trametinib+dabrafenib and LXH254 的IC50比值更低，提示非V600突变接受上述方案可能有效。治疗耐受性方面，已知达拉非尼联合曲美替尼的耐受性良好，而LXH254的临床前数据以及临床试验评估结果均显示其治疗耐受性需值得关注。另外，新型ERK抑制剂单药治疗不能抑制肺癌细胞生长，具体机制尚不清楚。
最后，临床研究数据回答治疗决策困惑。目前对BRAF非V600突变的研究正如火如荼，如binimetinib 联合 encorafenib, 二代BRAF inhibitors BGB-3245 联合 PLX8394，LXH254联合lifirafenib等。以上研究亦提示对MAPK信号通路的抑制需联合多种抑制剂，期待研究结果的尽早公布，在未来指导BRAF 非V600突变患者的最佳治疗决策。
总之，BRAF突变NSCLC有着广泛且丰富的突变类型，已知的BRAF1类、2类、3类突变克隆性更高，而意义未知的变异（VUS）亦有可能成为致癌驱动因子。非V600突变对MEK和新型BRAF抑制剂有效，基因组图谱和药物敏感性分析的联合应用有助于指导未来的BRAF非V600突变NSCLC患者的治疗策略。
备注：本文仅供学术交流分享，不作为临床用药参考。
2. 塞瑞替尼随餐服用（450 mg/天）和空腹服用（750 mg/天）一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效与安全性：ASCEND-8研究的亚洲亚组分析结果[7]
Efficacy and Safety of Ceritinib 450 mg/d With Food and 750 mg/d in Fasted State in Treatment-Naïve Patients With ALK+ Non-small Cell Lung Cancer: Results From the ASCEND-8 Asian Subgroup Analysis.[7]
Cho BC, et al.
Cancer research and treatment.
IF=3.363
摘要
目的：先前报道的ASCEND-8研究结果显示，450mg/d塞瑞替尼随餐服用治疗间变性淋巴瘤激酶重排（ALK+）晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的疗效与750mg/d塞瑞替尼空腹使用的疗效一致，但患者的胃肠道（GI）毒性减轻。在本次亚组分析中，我们报告了ASCEND-8 研究的亚洲患者结果。
材料和方法：主要疗效终点为独立盲法审查委员会（BIRC）根据RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。其他疗效终点包括：研究者评估的ORR和DOR；BIRC和研究者评估的无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）；总生存（OS）。安全性通过不良事件发生率和严重程度进行评估。
结果：在数据最终截止日期（2020年3月6日），有198例初治患者入选至疗效分析，其中74例患者（37%）组成亚洲子集 [450mg/d随餐组（n=29）、600mg/d随餐组（n=19） 和 750-mg 空腹组（n=26）]。不同研究组间基线特征可比。450 mg随餐组基线脑转移患者的比例（44.8%）高于 750 mg空腹组（26.9%）。根据BIRC评估结果，450 mg随餐组患者的 ORR、24 个月DOR率和24个月PFS率均高于750 mg空腹组。450 mg随餐组与750 mg空腹组的36个月OS率分别为 93.1%和70.9%。450 mg随餐组与750 mg空腹组分别有82.8%、96.2%的患者发生了任意级别的胃肠道不良反应。
结论： ALK+晚期/转移性 NSCLC亚洲患者接受450mg/d塞瑞替尼随餐服用治疗比750mg/d空腹治疗展现出了更好的疗效数据和更低的胃肠道毒性。
点评专家
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤一科主任
博士学位，主任医师，硕士研究生导师
北京肿瘤学会临床研究专委会副主任委员
中国老年医师协会肿瘤分会肺癌专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专病委员会委员
首都医科大学肿瘤学系委员
中国医师协会肿瘤专业委员会委员
中国保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
首届中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
国际肺癌研究联合会IASLC会员
ALK融合做为继EGFR之后非小细胞肺癌的又一重要可成药靶点，已有许多ALK-TKI问世在临床上供患者选择，并且给患者带来了超长的生存获益。因此ALK融合又被称为“钻石突变”。塞瑞替尼做为首个二代ALK-TKI，早在2014年就获得FDA加速审批[8]。此次ASCEND-8研究亚洲人群数据的发表，进一步显示了塞瑞替尼剂量优化后一线治疗ALK+NSCLC在亚洲人群的优异疗效和安全性。
ASCEND-8研究是一项探索塞瑞替尼不同剂量和服用方式一线治疗ALK+ NSCLC的随机、多中心、开放标签、平行设计的I期研究（图1）。研究从24个国家入组了306例患者，1:1:1随机接受塞瑞替尼450 mg/d伴低脂饮食（n=108），600 mg/d伴低脂饮食（n=87），或750 mg空腹口服（n=111）。此次报道的亚洲亚组占总人群的37%（n=74），且大多为中国台湾的患者。截至数据截止时间，亚洲亚组的中位随访时间为36.7个月，三组的基线特征平衡可比。研究结果显示，塞瑞替尼450 mg随餐组的设盲独立委员会（BIRC）评估ORR和DCR分别为82.8%和96.6%，数值上均高于其他两组。从长期生存上看，450 mg随餐组的中位PFS未达到，一年PFS率82.8%，3年OS率高达93.1%（如图），即超过90%的患者存活时间超过3年，再一次刷新二代ALK-TKI在亚洲人群中的生存数据新高[9]。
（A）无进展生存（PFS）（B）总生存（OS）的Kaplan-Meier图
从安全性上看，亚洲人群的安全谱与全体人群一致。450mg/d随餐服用的方式相较于750mg/d空腹使患者的不良反应发生率和严重程度均明显下降，尤其是胃肠道不良反应，且大多为1-2级。因此450mg/d随餐方式保证了塞瑞替尼的治疗耐受性，从而进一步提高患者的依从性。
ALK阳性患者发生脑转移的比例较高且生存预后不良[10]，因此对于脑转移的疗效也一直是ALK-TKI疗效关注的重点。既往塞瑞替尼的ASCEND-7研究[11]已证明塞瑞替尼对于预后非常差的伴有活动性脑转移和/或脑膜转移ALK阳性NSCLC具有突出的疗效，本次ASCEND-8研究一线治疗亚洲亚组人群再一次证明了塞瑞替尼优异的颅内活性。450mg/d随餐组中，有44.8%的患者基线伴有脑转移，BIRC评估ORR和DCR分别为76.9%和92.3%，在数值上均高于其余两组。在塞瑞替尼治疗中国脑转移患者的真实世界研究中[12]，更是观察到优于临床试验的缓解率（ORR达87.8%，DCR达98.2%）。因此对于无论是基线就伴有或在治疗过程出现脑转移的患者，都可考虑将塞瑞替尼作为治疗首选方案。
基于塞瑞替尼ASCEND系列研究的优异数据，塞瑞替尼已在2020年5月获NMPA批准ALK+NSCLC的全线适应症，且全线治疗获CSCO指南I级推荐。同时塞瑞替尼全线适应症也于同年纳入医保，目前月均治疗费用为同类ALK抑制剂中最低，大大降低了患者的经济负担。凭借确切的疗效、良好的耐受性及可及性，塞瑞替尼将继续为ALK阳性晚期NSCLC患者带来切实获益，成为此类患者的最佳治疗选择之一。
3. BRAF参与肿瘤治疗的分子通路与机制[13]
Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy[13]
Sullivan RJ, et al.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
IF = 8.911
随着对各种恶性肿瘤中BRAF激活突变的认识，人们付出了不懈努力设计了针对 BRAF的安全有效治疗策略。结果开发了三种BRAF抑制剂，监管当局还批准BRAF抑制剂与其他五种药物的组合来治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、未分化甲状腺癌和结直肠癌等癌症。迄今为止，每种治疗方案仅对携带 BRAF V600 突变的肿瘤患者有效，而且获益有限。阻碍BRAF突变恶性肿瘤获得最佳治疗的局限性有：非V600 BRAF突变的治疗效果较差，联合治疗可能是克服耐药机制的必要手段，但多药治疗方案通常毒性太大。随着人们对BRAF突变如何通过 RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK) 途径信号的更深入了解， 正在开发RAF新型抑制剂，这些抑制剂可能更有效、更安全，更合理的联合疗法正处于临床试验中。在这篇综述中，我们确定了通过 RAS/MAPK 通路的 RAF 信号传导机制，介绍了现有的单药和联合 RAF 靶向治疗的数据，描述了新兴组合方案，总结了各种药物在临床试验中所表现的毒性，并推测该领域可能的发展方向。
4．携带BRAF突变的转移性非小细胞肺癌的多中心观察研究：关注V600E和非V600E 亚组的临床特征与治疗效果[14]
Multicenter Observational Study on Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring BRAF Mutations: Focus on Clinical Characteristics and Treatment Outcome of V600E and Non-V600E Subgroups.[14]
Perrone F，et al.
Cancers
IF = 6.162
背景：约2%-4%肺腺癌患者会出现BRAF突变。BRAF V600E突变与非V600E突变的NSCLC患者的临床病理特征与结局存在差异。因此，我们试图在真实世界人群中评估晚期NSCLC人群的BRAF突变频率与临床相关性，研究不同基因改变的潜在预后意义。
材料与方法：此项多中心意大利回顾性研究涉及晚期NSCLC BRAF突变患者。对BRAFV600E突变患者与非V600E患者的完整临床病理数据进行了评估。结果：共纳入44例BRAF（突变） NSCLC 患者（V600E，n = 23；非 V600E，n = 21）。比较 V600E 组与非 V600E 组，发现V600E 亚组的PFS有延长趋势（V600E 亚组，中位PFS = 11.3个月；非V600E亚组，中位PFS=6.0个月），但两个亚组患者的生存结局与治疗反应没有显著差异。ECOG 评分和年龄对总人群的OS有显著影响，而骨病变与较短PFS相关。与免疫疗法相比，全人群中，一线接受化疗的患者的OS较接受免疫治疗的患者更长（靶向治疗样本量有效，未做分析），尤其是V600E BRAF突变亚组。
结论：在此，我们报告了BRAF突变的晚期非小细胞肺癌回顾性队列的真实数据。本研究为BRAF突变NSCLC患者的生存结局、治疗缓解率与临床病理间的相关性提供了相关线索。
5．BRAF抑制剂联合MEK抑制剂在BRAF V600突变肿瘤组织中的活性[15]
Tissue Agnostic Activity of BRAF plus MEK inhibitor in BRAF V600 mutant tumors.[15]
Adashek JJ，et al.
Molecular cancer therapeutics
IF =4.856
目前，FDA已批准BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌。抑制BRAF并未使BRAF V600突变的结直肠癌在临床上获益，这阻碍了药物的开发。我们查阅了AACR GENIE数据库中不同类型肿瘤出现BRAF V600突变的发生率，回顾了BRAF V600突变阳性非黑色素瘤恶性肿瘤患者（这些患者既往接受BRAF抑制剂治疗）病例报告的临床缓解率、临床效果等文献，以及已发表的成人试验与儿童试验数据。多种非黑色素瘤恶性肿瘤（40种以上不同类型肿瘤）普遍存在有BRAF V600突变，结果导致驱动基因改变，临床上有多种成人、儿童非黑色素瘤罕见恶性肿瘤存在这种突变。除目前已批准治疗BRAF与MEK突变癌症的药物外，还需要继续进行组织不明药物的开发。
[1] Marcelo V Negrao, et al. Molecular landscape of BRAF-mutant NSCLC reveals an association between clonality and driver mutations and identifies targetable non-V600 driver mutations. J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1611-1623.
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[3] Reyes R, et al. Clinical Benefit From BRAF/MEK Inhibition in a Double Non-V600E BRAF Mutant Lung Adenocarcinoma: A Case Report .Clin Lung Cancer. 2019 May;20(3):e219-e223；
[4] Su PL, et al. Durable Response to Combined Dabrafenib and Trametinib in a Patient With BRAF K601E Mutation-Positive Lung Adenocarcinoma: A Case Report .JTO Clin Res Rep. 2021 Jul 3;2(8):100202；
[5] Negrao MV, et al. Molecular Landscape of BRAF-Mutant NSCLC Reveals an Association Between Clonality and Driver Mutations and Identifies Targetable Non-V600 Driver Mutations. J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1611-1623；
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[7] Cho BC, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib 450 mg/d With Food and 750 mg/d in Fasted State in Treatment-Naïve Patients With ALK+ Non-small Cell Lung Cancer: Results From the ASCEND-8 Asian Subgroup Analysis. Cancer Res Treat. 2022 Mar 25.
[8] Khozin S, et al. FDA approval: ceritinib for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2015 Jun 1;21(11):2436-9.
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[12] 田雨可, 等.中国肺癌杂志. 2020年8月第23卷第8期
[13] Poulikakos PI, et al. Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022 Apr 29:clincanres.2138.2021.
[14] Perrone F, et al. Multicenter Observational Study on Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring BRAF Mutations: Focus on Clinical Characteristics and Treatment Outcome of V600E and Non-V600E Subgroups. Cancers (Basel). 2022 Apr 16;14(8):2019.
[15] Adashek JJ, et al. Tissue Agnostic Activity of BRAF plus MEK inhibitor in BRAF V600 mutant tumors. Mol Cancer Ther. 2022 Apr 12.
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