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【专家访谈】精准治疗未来可期——晚期结直肠癌精准治疗纵览

2022年05月26日

来源：中国医学论坛报公众号（转载出处）

结直肠癌严重危害我国居民健康，晚期结直肠癌更是严重影响患者的生活质量。晚期结直肠癌的治疗，主要以控制肿瘤进展速度，提高患者生活质量为目的。近年来在我国结直肠癌领域专家的共同努力，以及多学科协作（MDT）在结直肠癌领域的开展，我国结直肠癌精准诊疗不断进步，尤其是晚期结直肠癌的靶向治疗，目前针对RAS基因，BRAF基因及MSI-H/dMMR基因的研究已广泛开展。

为纵览晚期结直肠癌的精准治疗，特邀江苏省肿瘤医院朱梁军教授、郑州大学第一附属医院宗红教授以及郑州大学第一附属医院宋敏教授，围绕晚期结直肠癌精准诊疗的研究亮点，共话前沿进展和学术新趋势，分享临床实践经验。现将访谈内容整理如下，供读者交流。

Q1：根据您在晚期结直肠癌领域丰富的诊疗经验，能否请您谈谈，晚期结直肠癌领域治疗的发展纵览是怎样的？

朱梁军教授：晚期结直肠癌从化疗、靶向治疗时代，如今已经全面进入免疫治疗时代。随着精准医疗的发展，我们发现BRAF突变的患者，约占晚期结直肠癌的7%~10%，常规的靶向治疗对这类患者疗效并不明显，引起了大家的重点关注。随后，我们看到各类BRAF抑制剂在BRAF突变的患者身上取得了明显疗效。总体来说，随着精准诊疗不断发展，晚期结直肠癌的治疗取得了更好的疗效，生存时间也得到了显著延长。

Q2：能否请您谈谈，在晚期结直肠癌领域的精准治疗发展中，RAS的临床价值？

宋敏教授：RAS基因是人类最早发现、广泛存在于哺乳动物身上的致癌基因。对于晚期结直肠癌来讲，精准之路的开启，即从RAS基因开始。在最经典的CRYSTAL研究中，虽入组1000余例患者，但是回顾性研究对其中500余例患者重新进行基因检测后，发现有500余例患者前期的抗EGFR治疗为阴性结果。研究者猜测可能在RAS基因亚组，KRAS、NRAS、HRAS、全RAS野生型当中，某一组能够从抗EGFR这条通路上获益。后续的大型Ⅲ期临床研究结果也表明，RAS基因对于晚期结直肠癌来讲，野生型患者的生存期，要好于RAS突变型的患者，全RAS野生型的患者，能从EGFR抑制剂治疗中获益。

Q3：能否请您谈谈，在晚期结直肠癌领域的精准治疗发展中，MSI-H的临床价值？

宗红教授：晚期结直肠癌的患者中约有4%~5%存在MSI-H/dMMR。女性患者、肿瘤起源于右侧肠道的患者或是同时发生BRAF突变的患者，MSI-H的发生率更高。大量非随机对照研究表明，MSI-H/dMMR的癌症患者对免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂的治疗敏感。在KEYNOTE-177研究中，PD-1抑制剂组的中位无进展生存期（PFS）是化疗组的两倍以上。PD-1抑制剂组相较于化疗组，客观缓解率（ORR）更高。临床上MSI-H/dMMR也是预测结直肠癌治疗预后和疗效的重要指标之一，是筛选免疫治疗获益人群的一个重要生物标志物。另外MSI-H/dMMR在Ⅱ期结直肠癌术后的辅助化疗中也具有预测作用，因此国内外权威指南均推荐所有结直肠癌患者常规进行MMR或MSI检测。

Q4：能否请您谈谈，在晚期结直肠癌领域的精准治疗发展中，BRAF的临床价值？

朱梁军教授：随着精准检测的不断发展，大家对BRAF突变也越来越重视，这类患者预后极差，但目前国内全面实现精准检测尚需时间。在最早的SWOG S1406研究中，化疗联合BRAF抑制剂及EGFR抑制剂的三药联合方案治疗有效率达20%左右，PFS达4.2个月，二线以后的治疗达9.1个月左右。近两年的研究中，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂及EGFR抑制剂，取得了针对三靶点联合用药的成功结果，有效率进一步提高。随后对比两靶点和三靶点的疗效，BRAF V600E突变抑制剂联合EGFR抑制剂，两靶点的治疗有效率在20%左右，总生存期（OS）达9个月，中位PFS达4.1个月左右，所以目前BEACON研究的两靶点联合方案有望成为晚期结直肠癌BRAF突变患者的一线治疗标准，在全球推广。目前我院也在参与国内一些多中心的临床研究，从早期的Ⅰ期临床研究来看，取得了可喜的结果。

宗红教授：在对结直肠癌EGFR抑制剂的研究中发现存在BRAF V600E突变的患者，这种BRAF突变的患者单纯应用EGFR抑制剂是无效的。在临床试验中发现单用BRAF抑制剂来治疗BRAF突变的转移性结直肠癌，缓解率也不足5%，所以说单用BRAF抑制剂往往是做了无用功。因此在结直肠癌的治疗当中，联合应用EGFR抑制剂和BRAF抑制剂，是目前临床研究重点探索的方向。总体来说，目前的联合方案大概分为5类，包括两类两联方案，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂或EGFR抑制剂，和三类三联方案，三联方案以BRAF抑制剂加EGFR抑制剂为基础，再联合MEK抑制剂或PIK3抑制剂，或联合化疗。在指南当中，依旧建议将联合化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗，其中也包括BRAF突变的患者。对于进展的患者，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐应用BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂。为进一步改善BRAF抑制剂的疗效，目前针对其他靶点也开展了很多临床研究，希望未来对于这种难治的BRAF突变的患者，我们有更多的应对之策。

宋敏教授：BRAF V600E突变在结直肠癌中尽管少见，但是这部分患者预后极差。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂及EGFR抑制剂，这种三药联合方案应用到临床上，确实取得了非常好的疗效。但目前还存在许多问题，比如药物的可及性，但我们相信随着医保政策的逐步推进，未来会有更多更好的新药惠及普通百姓。其次随着我们对精准治疗的进一步研究及探索，也一定会为晚期结直肠癌患者带来更多获益。

Q5.能否分享一下您在结直肠癌诊疗方面的宝贵经验？

朱梁军教授：随着精准检测、靶向治疗、免疫治疗等领域的发展，晚期结直肠癌的诊疗取得了显著进步。但是传统的放疗、化疗及外科手术这些基本的治疗方法我们也不能放弃。对于晚期结直肠癌，只有5%左右的患者存在MSI-H，这部分患者应用免疫治疗疗效比较明显，其余95%左右MSS型的患者，免疫治疗效果并不理想。所以医务工作者仍在探索各种不同的联合治疗方案，包括免疫联合抗血管生成、免疫联合放疗，免疫联合化疗，免疫联合免疫等，希望进一步改善晚期结直肠癌治疗现状。同时晚期结直肠癌的诊治也非常强调MDT，只有在MDT模式下，集思广益，充分发挥各个专科，如外科、放疗科、病理科和影像科等专家的集体智慧，对不同部位、不同病理状态、不同疾病特征的肿瘤进行综合分析，才能使晚期结直肠癌患者的治疗达到最佳疗效。总而言之，晚期结直肠癌的治疗，临床医生需要同时关注患者的生存时间与生活质量。

宋敏教授：MDT在晚期结直肠癌的诊疗中起主导作用。采取MDT模式治疗肿瘤晚期患者，能够使患者获益最大化。随着精准时代的到来，新药不断涌现，各学科不断发展已成为常态。放疗科已经开展精准放疗方面的研究，手术科室也在探索如何改变晚期结直肠癌手术的切除范围及手术模式能够进一步提高患者的获益。每个学科的进步都可能改变临床治疗格局，因此，MDT对晚期结直肠癌的治疗至关重要。未来的治疗模式还需要我们继续深入研究，比如在药物治疗方面，对于不能手术的这部分患者，一线、二线、三线治疗的用药选择，都是影响生存时间的重要因素，需进一步循证医学证据来证实合理用药方案。

专家介绍

朱梁军

教授主任医师

江苏省肿瘤医院内科主任医师
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届内科治疗专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员
首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省医师协会结直肠专委会委员
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员
《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委

宗红

主任医师教授

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任
医学博士、硕士研究生导师
美国弗雷德哈金森肿瘤中心访问学者
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主委员
郑州市医学会肿瘤专业委员会副主委

宋敏

主任医师教授研究生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科肿瘤学博士

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员

河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

河南省抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

河南省老年学会肿瘤专业委员会常务委员

河南省呼吸与危重症学会肺癌专业委员会委员

河南省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

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