近年来，胃癌免疫治疗取得了突破性进展。在2022版《CSCO胃癌诊疗指南》中，免疫治疗的更新无疑是一大亮点。作为首个获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫肿瘤（I-O）药物，纳武利尤单抗被新版指南推荐用于晚期胃癌全人群。在新版指南发布之际，【肿瘤资讯】特别邀请来自中山大学附属第五医院的肿瘤内科张红雨教授和胃肠外科苏永辉教授进行圆桌访谈，共同探讨Checkmate 649研究对胃癌治疗格局的影响、胃癌免疫治疗未来发展方向以及现阶段免疫治疗药物的可及性。
Checkmate 649为中国晚期胃癌患者带来全面获益的“五星理念”，开启胃癌免疫治疗进击之路
张红雨教授：我国是胃癌大国，但是相较于非小细胞肺癌，胃癌治疗研究进展十分缓慢，晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）往往不超过1年。在靶向治疗方面，针对HER2阳性晚期胃癌，ToGA研究在化疗方案中加入曲妥珠单抗，首次将患者的中位OS 延长到1年以上，达到了16个月。但HER2阳性胃癌在中国患者中的比例仅为12%~13%，亟需寻找新的治疗方案。
在其他多项胃癌靶向治疗研究宣告失败之后，Checkmate 649研究给我们带来了希望，证实免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群可以突破1年OS，其中PD-L1 CPS≥5的人群的中位OS达到14.4个月（化疗组为11.1个月），且相对于全球，中国人群获益更佳，中位OS 15.5个月（化疗组仅为9.6个月）。目前标准双药化疗的客观缓解率（ORR）一般在40%～50%，而纳武利尤单抗联合化疗的ORR达到了60%左右，且相对于全球，中国人群获益更佳，ORR近70%。在无进展生存期（PFS）和中位PFS2（随机至后续治疗进展，开始第二个后续系统治疗，或死亡时间）上，纳武利尤单抗联合化疗同样较化疗取得了长足进步。
Checkmate 649研究纳入了208例中国大陆胃癌及胃食管连接部癌患者，数量占比在所有国家中居首位。2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的Checkmate 649研究中国亚组分析显示，纳武利尤单抗联合化疗带来了OS、PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性的全面获益，形成了稳定的“五角星”，晚期胃癌治疗的“五星理念”从此深入人心。
苏永辉教授：我国胃癌发病率相对较高，但是胃癌治疗效果较日本和韩国有一定差距，最主要的原因就是早期胃癌的发现率低，大部分患者发现时已经是晚期，而晚期胃癌治疗效果很差。对于我们外科医生来说，针对局部晚期胃癌，首先是评估能不能切除，以及能不能达到R0切除，也就是将所有的癌细胞相关的淋巴结都清除。对于切除困难的局部晚期胃癌，我们考虑通过转化治疗来达到R0切除。Checkmate 649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5的人群的ORR接近70%，在所有随机人群中接近60%，提示免疫联合化疗在局部晚期胃癌转化治疗上具有良好潜力。
除了转化治疗，新辅助免疫治疗也是未来的重要研究方向之一。存在肝、肺等远处转移的晚期胃癌患者在出现出血、穿孔等并发症时，也需要进行手术治疗，而部分患者由于肿瘤局部情况不好，手术难度较大。通过新辅助治疗使肿瘤原发灶变小，可以降低手术难度，并且改善患者预后，期待免疫联合化疗在胃癌新辅助治疗上取得突破。
纳武利尤单抗联合化疗适用于晚期胃癌全人群，XELOX是更适合中国人群的化疗方案
张红雨教授：Checkmate 649研究全球数据和中国亚组分析显示，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗给PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS≥1和所有随机人群带来的生存获益有一定差距，但是差距非常小，因此2022版《CSCO胃癌诊疗指南》推荐纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌全人群。在临床实践中，只要患者不存在禁忌症和经济问题，我们都会推荐这一治疗方案。在免疫治疗分子标志物方面，对于MDM2阳性的患者，使用免疫治疗需要慎重。PD-L1表达水平可能不是一个优秀的胃癌免疫治疗筛选指标。另外MSI/MMR、EBV等在胃癌中的阳性率较低，未来还需要探索更多有效的免疫治疗生物标志物。
在化疗方案选择上，XELOX和FOLFOX两种方案的疗效相当。在中国人群中，接受XELOX方案的患者的OS HR值只有0.5，而接受FOLFOX方案的患者的OS HR值为0.74，加上XELOX方案的用药间隔时间更长，使用更加方便。另外个人体会使用XELOX的胃肠道反应较FOLFOX轻，因此在第一个疗程中通常会选择XELOX方案。如果患者在XELOX治疗过程中胃肠反应严重，经过处理后不能缓解，那么建议改换FOLFOX方案。另外对于白细胞降低，正在接受升白治疗的患者，建议使用FOLFOX方案。
在免疫治疗持续时间上，我们一般建议是至少两年，然后使用PET/CT观察是否存在肿瘤残留。如果存在局部残留，就会使用手术、放疗、射频消融等局部治疗。如果局部治疗后肿瘤残留仍然明显，可以继续免疫治疗。对于肿瘤残留波及范围较广，影响全身的患者，通常也会选择继续免疫治疗。在一线免疫联合化疗病情稳定之后，一般使用口服化疗药物维持治疗。
此外，对于微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）晚期胃癌患者，能否使用免疫单药治疗也是大家关心的问题。根据MSI-H/dMMR晚期结直肠癌免疫治疗研究结果，免疫单药的有效率仍然不尽如人意。我认为在晚期胃癌姑息治疗中可以考虑免疫单药治疗，但是如果希望通过转化治疗达到快速缩瘤的效果，那么需要使用免疫联合化疗。
MDT诊疗模式帮助胃癌患者获得最佳治疗方案，在延长生存的同时提升生活质量
苏永辉教授：中山大学附属第五医院胃癌MDT团队主要包括肿瘤内科、放疗科、影像科和病理科等科室，成员主要是副高级以上的医生。对于需要MDT诊疗的患者，如难以手术切除的进展期胃癌患者和有转化治疗可能的转移性胃癌患者，我们会将病例讨论申请提交给MDT中心，由MDT中心联系各个科室主任一起参加MDT讨论。以胃癌肝转移患者为例，即使初始评估可切除，我们也会建议患者先进行化疗，取得好的效果后再进行根治性切除。
MDT团队除了给患者制定个体化的治疗方案，尽可能延长患者生存，还会关注患者生活质量。胃癌手术对患者影响很大，接受了近端胃切除的患者反流症状很重，全胃切除的患者严重消瘦，远端胃切除患者痛苦稍轻。针对患者的不适症状和营养不良状况，临床会采取相应的治疗措施，提高患者的生活质量。对于晚期胃癌患者来说，如果免疫治疗能够达到完全缓解，无需手术治疗，那么就可以避免以上不良反应。而且Checkmate 649研究对所有随机入组人群的健康相关生活质量（HRQoL）进行评估发现，纳武利尤单抗联合化疗可以改善和维持生活质量。希望更多胃癌患者通过免疫治疗达到延长生存并提高生活质量的理想治疗结果。
创新支付模式极大减轻胃癌患者经济负担，助力更多患者尽早从免疫治疗中获益
张红雨教授：为使更多晚期胃癌患者有机会接受创新免疫药物治疗，降低患者及其家属的经济负担，2021年8月30日，更新的“纳武利尤单抗患者援助项目”方案启动，新方案增加了纳武利尤单抗联合化疗晚期胃癌一线适应症。我国是发展中国家，大部分患者使用全额自费药物有困难。“纳武利尤单抗患者援助项目”等慈善赠药项目大大减轻了中国患者的经济负担，如果没有慈善赠药，晚期胃癌患者使用纳武利尤单抗治疗一年的费用在50万左右，超过90%的患者都不能负担。但是通过慈善赠药，患者一年的治疗费用降低到15万以下，一半的患者都能够负担。
2019年，珠海创新推出附加补充医疗保险“大爱无疆”项目，进一步提高药品的可及性，让患者完成长期规范化抗肿瘤治疗。对于接受纳武利尤单抗治疗的晚期胃癌患者，“大爱无疆”项目在慈善赠药的基础上再降低90%的治疗费用，也就是说患者一年只需要自费两三万，费用较国产免疫治疗药物更低，目前购买了“大爱无疆”项目的患者基本上都是选择纳武利尤单抗治疗。相信随着多层次医疗保障体系的不断完善，更多肿瘤患者不再受经济条件限制，可以选择最适合的治疗方案。
中山大学附五院肿瘤中心主任
腹盆部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤分会副主任委员
广东省医院教育协会肿瘤分会副主任委员
广东省临床医学会免疫治疗专委会副主任委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主任委员
广州抗癌协会肝胆胰/淋巴瘤专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗/淋巴瘤专业委员会常委
珠海市医学会肿瘤学分会主任委员
珠海市肿瘤性疾病质量控制中心主任
胃肠外科副主任
知名消化道肿瘤外科专家。中山大学附属第五医院胃肠外科副主任。2002年毕业于中山大学临床医学系， 2011年取得中山大学普通外科学博士学位， 2018年在美国Stanford University访学1年。目前为广东省医师协会胃肠外科医师分会常务委员、广东省医学会外科分会委员、广东省医学会胃肠外科学分会中青年委员、广东省医师协会疝和腹壁外科医师分会委员。擅长胃癌、结肠癌、直肠癌、腹壁疝及肛肠疾病的规范化治疗，尤其擅长以微创技术治疗消化道肿瘤及腹壁疝，能熟练完成腹腔镜下胃癌根治术、腹腔镜结直肠癌手术，对TME手术、保留自主神经的侧方淋巴结清扫术、超低位直肠癌的保肛手术以及保留迷走神经的胃癌根治术等新术式均有深入研究。开展微创胃肠减重手术（胃旁路术、袖状胃切除术）治疗肥胖症及2型糖尿病。应用腹腔镜微创技术进行腹壁切口疝、腹股沟疝修补（斜疝、直疝）等。主持省厅级科研课题3项，发表高水平论文40余篇。
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