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胃来献锋 | PD-L1表达是否是免疫治疗的有效预测因素？彭智教授带您系统分析PD-L1表达与免疫治疗获益的关系

2022年05月23日

2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃^®）成为中国第一个且目前唯一获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。鉴于胃癌免疫治疗的突破性进展，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

胃癌的时空异质性强，肿瘤微环境复杂，寻找PD-L1表达水平和免疫治疗疗效的关系是当前的热点话题。第三期【胃来献锋】有幸邀请到北京大学肿瘤医院彭智教授，请他深度解析胃癌PD-L1 CPS表达与免疫治疗获益关系。

问题一：您的团队在2021年Front Oncol杂志上发表了《Appropriate PD-L1 Cutoff Value for Gastric Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis¹》（胃癌免疫治疗合适的PD-L1临界值：系统综述和荟萃分析），请您解读一下该文献的主要背景和内容？

彭智教授

晚期胃癌既往的一线标准治疗方案是化疗，但患者中位总生存期（OS）只有约1年²。近年来，免疫治疗极大地改变了胃癌的治疗格局，寻找分子标志物成为研究的热点。PD-L1表达被认为是预测胃癌免疫治疗疗效的Biomarker，然而，如何根据PD-L1表达水平来选择治疗策略仍不确定。本篇文章旨在通过系统综述和荟萃分析的方法为胃癌免疫治疗寻找到合适的PD-L1临界值。

文章对跨数据库的胃癌免疫治疗前瞻性临床试验进行了系统综述和荟萃分析，这些试验包含按PD-L1表达分层的亚组分析结果。最终纳入12项前瞻性研究和 6,488 名患者进行汇总分析，其中 6 项为 III 期 RCT研究，分别提取了不同PD-L1临界值下的客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的风险比 (HR)及95%置信区间(CI)数据。

表1：纳入研究的基线特征

从结果上来看，免疫单药治疗时，总体、PD-L1 阴性、PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS ≥5 和 PD-L1 CPS ≥10 人群的 ORR 分别为 10%、3%、13%、20% 和 23%，ORR随着PD-L1表达水平升高而升高。免疫检查点抑制剂 (ICI) 单药治疗未能在总体和 PD-L1 阴性人群中显示出生存优势。ICI 单药治疗延长了 PD L1 CPS ≥1 患者的 OS（HR = 0.84, 95% CI: 0.74–0.96），但未延长 PFS（HR = 1.38, 95% CI: 0.91–2.09）。对于免疫联合治疗，总体、PD-L1 阴性、PD-L1 CPS≥1、PD-L1 CPS ≥5 和 PD-L1 CPS ≥10人群的 ORR 分别为 64%、57%、48%、60% 和 58%。根据 CheckMate-649 研究的结果，所有人群都可以从联合免疫疗法中取得生存获益。在接受免疫联合治疗的 PD-L1 CPS ≥1人群中，OS（HR = 0.81, 95% CI: 0.71–0.92）和 PFS（HR = 0.77, 95% CI: 0.69–0.86）均显著延长（图1）。

图1：PD-L1 CPS≥1：免疫单药治疗(A)OS(B)PFS;免疫联合治疗(C)OS(D)PFS

因此，胃癌免疫治疗的疗效和生存优势随PD-L1 CPS 表达水平提高而提高。CPS ≥1 是免疫单药治疗取得生存获益的临界值，而免疫联合治疗延长了所有人群的 PFS 和 OS，需要进一步的研究来证实。

问题二：您如何看待PD-L1 CPS表达与胃癌免疫治疗获益的关系？

彭智教授

联合阳性评分（CPS）和肿瘤比例评分（TPS）均可用于PD-L1评估。在胃癌中，CPS 被证明是比 TPS 更敏感的预后生物标志物，因此被更广泛地使用³。然而，PD-L1 CPS作为免疫治疗预测生物标志物但仍存在一些挑战：

1）CPS判读比TPS更具难度，可能需要培训更多病理科医生做更好的判读；

2）不同公司检测使用抗体的不同，评分方法不同，设定检测阳性阈值的不同，加上结果判读的主观性，导致PD-L1 检测结果可能会有一定差异，尽管该差异在绝大部分抗体中相对一致；

3）胃癌的时空异质性，可能会影响PD-L1的表达^4,5，临床中使用最新鲜的标本检测PD-L1表达更具准确性。

我们的研究还发现，免疫联合化疗时PD-L1表达与ORR的相关性不明显，不同PD-L1表达亚组之间 PFS 和 OS 的范围重叠。可见，单纯PD-L1表达并非指导胃癌免疫联合治疗的唯一因素。

此外，不同的免疫检查点抑制剂类型也可能对治疗结果产生不同的影响，KEYNOTE-062和CheckMate-649两项胃癌免疫联合化疗的临床试验结果就并不一致。KEYNOTE-062研究报道了免疫疗法在 PD-L1 CPS ≥1 人群中一线治疗的阴性结果（图2）⁶，在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比未显著改善OS和PFS。

图2：KEYNOTE-062研究OS结果

然而，CheckMate-649研究证实了晚期胃癌一线欧狄沃^®（纳武利尤单抗）联合化疗与化疗相比的阳性结果。欧狄沃^®联合化疗的成功不仅适用于 PD-L1 CPS ≥5的患者，而且适用于所有意向治疗 (ITT)人群（图3）⁷。可见，虽然 PD-1 抑制剂靶向同一部位，但不同药物治疗胃癌的结果却大相径庭，不同免疫治疗药物疗效不同，所以临床上应该根据循证医学研究的证据来进行不同PD-1药物的选择。

图3：CheckMate-649研究OS结果

总之，PD-L1 CPS评分只是评估患者免疫治疗疗效的参考指标之一。从单药上来看，PD-L1 CPS指标非常重要，而从免疫联合治疗的角度来看，单从PD-L1表达水平来对患者进行预后预测是不全面的，还有赖于深入去研究。

专家总结

1、免疫单药治疗中，PD-L1 CPS≥1是生存获益的临界值。而免疫联合治疗延长了所有人群的PFS、OS，且ORR不受CPS表达影响。

2、单从PD-L1表达水平来对患者进行预后预测是不全面的。

3、CheckMate-649研究已经充分证实欧狄沃^®联合化疗，无论PD-L1水平，晚期一线胃癌全人群都能获益。

参考文献：（上下滑动查看）

1. Xie T, Zhang Z, Zhang X,et al.Appropriate PD-L1 Cutoff Value for Gastric Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Front. Oncol. 11:646355.

2. Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, et al. Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: An emerging paradigm[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Aug;18(8):473-487.

3. Yamashita K, Iwatsuki M, Harada K, et al.Prognostic Impacts of the Combined Positive Score and the Tumor Proportion Score for Programmed Death Ligand-1 Expression by Double Immunohistochemical Staining in Patients With Advanced Gastric Cancer[J].Gastric Cancer (2020) 23(1):95–104.

4. McLaughlin, J, Han, G, Schalper, K. A, et alQuantitative Assessment of the Heterogeneity of PD-L1 Expression in Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. JAMA Oncology, 2(1), 46.

5. Ji Hyun Yang, Hyunho Kim, Sang Young Roh ,et al.Discordancy and changes in the pattern of programmed death ligand 1 expression before and after platinum-based chemotherapy in metastatic gastric cancer[J]. Gastric Cancer. 2019 Jan;22(1):147-154.

6. Kohei Shitara, Eric Van Cutsem , Yung-Jue Bang , et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

7. Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler, et al.Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J].Lancet. 2021 Jun 4:S0140-6736(21)00797-2.