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后疫情时代,去中心化临床试验,正当其时

2022年05月18日
编译:研值圈
来源:研值圈

自从新冠疫情爆发以来,临床试验工作者们是否有这样的烦恼:受试者招募越来越难,即使招募到了受试者,也经常因为疫情原因临时退出试验;或者到了随访的窗口期,却发现受试者因为疫情原因不能来院随访……

传统临床试验主要在医院开展,以医院/医务人员为中心。在新冠肺炎大流行期间,患者都对医院避之不及,除非疾病所迫,一般不愿意到医院参加随访。那么,受试者是否能居家参加临床试验呢?去中心化临床试验(Decentralized Clinical Trials,DCT)是什么?近期,国外记者Marcus A. Banks对美国去中心化临床试验相关进展进行了采访与报道。【研值圈】现整理如下,以飨读者。

2021年1月,纽约州最大的医疗机构Northwell Health Hospital(诺斯韦尔医疗中心)启动了一项临床试验,旨在研究非处方药法莫替丁(又名Pepcid)是否可以降低无需住院治疗、有症状的患者对于新型冠状病毒感染的严重程度。根据个案报告及临床研究结果显示,法莫替丁对新冠患者有益。而这项试验的开展还意味着临床试验将迎来新的转折点:它是卫生系统首次采用完全虚拟、去中心化的临床试验。

诺斯韦尔费恩斯坦医学研究所临床研究副总裁克里斯蒂娜·布伦南透露,该试验设计最初是要求受试者进行现场访试的,但试验负责人在意识到潜在受试者更倾向在家进行随访后改变了计划。布伦南表示,与其他试验相比,采用居家参与临床试验【药物(法莫替丁或安慰剂)用邮寄的方式给予受试者,所有试验抽样都在受试者家中完成】的模式也许能使诺斯韦尔招募到更多不同的受试者。该试验由Northwell与纽约冷泉港实验室合作进行,截至2021年9月已完成入组,数据分析正在进行中。

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智能手表是促成大型去中心化临床试验的技术之一,通过该项技术,患者得以在日常生活中监测多种健康指标

诺斯韦尔不是唯一采用邮寄药物方式进行临床试验的研究机构,这种做法在新冠疫情期间已经变得普遍。波士顿马萨诸塞州综合医院的基斯·弗莱尔迪表示,他们让所有参与口服药试验的患者都待在家中,因为自疫情开始以来,让这些受试者包括已经入组临床实验的患者能够保持获得实验性治疗的机会,是一件高度优先的事项。

除了直接邮寄药物,一些临床医生还允许受试者以远程签署代替传统的现场签署同意书,研究人员则远程监控受试者在试验期间的相关进展情况(图1)。这可能涉及使用智能手表测量个体的心率和氧饱和度水平、通过视频进行远程医疗访问、通过电话报告受试者对研究性治疗的反应。这样的变化共同构成了“去中心化临床实验”。

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图1 去中心化临床试验将病人而不是临床试验基底置于研究的中心,咨询、同意和测试都通过远程的方式进行

新冠疫情促使人们对这些非常规研究的作用和影响展开了辩论。提倡者认为,这样的方法使临床研究的患者招募环节更快、范围更广;而怀疑者认为,不能忽视在不受控制的环境中进行临床实验导致错误数据和结论的可能性。

扩大参与规模

与传统试验一样,去中心化临床试验可以评估新药或生活方式改变带来的影响。去中心化临床试验既可以像诺斯韦尔的法莫替丁研究一样完全进行远程评估,也可以将现场和远程评估结合起来。

据2011年为辉瑞公司领导了首个完全远程试验的克莱格·利普塞特说,去中心化临床试验的构象可以追溯到本世纪初。他指出,早在2003年就有一项对去中心化临床试验进行可行性评估的研究,2005年也已有一项关于焦虑和失眠治疗的完全去中心化的研究。

但新冠疫情的爆发,才最终从根本上推动了去中心化临床试验的进程。根据纽约咨询公司麦肯锡(McKinsey)的报告,在疫情发生前不久,只有不到一半的制药公司领导或与制药公司签约进行临床实验的机构代表预计远程试验将成为其投资组合的主要部分。一年后,当麦肯锡重新评估这个问题时,这个比例上升到了100%。加利福尼亚州旧金山市数字健康咨询公司HumanFirst的首席执行官安迪·克拉沃斯指出,在新冠疫情爆发之前,普遍的声音认为,囿于执行难度,去中心化临床试验的推广至少还需要5至10年。

长期以来,克拉沃斯一直是去中心化临床实验的倡导者。在她2018年的文章中评论到去中心化临床试验的前景时曾强调,超过70%的人口居住在离学术医疗中心两小时以上路程的地方,而只有不到5%的美国人口参与了临床研究。此外,她还表示,临床试验基地是人工环境,不能完全反映人们在患病或面临健康挑战情况下的真实表现。通过连接的传感器,如智能手表、无线血压袖带或家庭式睡眠检测器,理论上可以弥补这一差距。

在新冠疫情爆发前夕,即2020年2月启动的Heartline试验曾表明了去中心化临床试验的价值。由于采用该模式,试验调查人员在整个疫情期间仍能在不改变研究方案的前提下顺利进行招募。此项目最终希望招募15万名65岁或以上的受试者。

Heartline的目的是了解对不规则的心跳模式和心房颤动(AFib)的早期提醒能否减少中风或死亡的风险。所有Heartline的受试者都可以使用iPhone的Heartline应用程序,它可以提醒使用者锻炼心脏健康,并给出相应的建议。拥有苹果智能手表的受试者,可以通过该设备得到可能出现的房颤情况提示。Heartline领导人认为这也可以评估收到此类提醒的人群是否比未收到提醒的人群拥有更健康的行为,该目标可以通过对比两组受试者死亡或中风发生率的差异来衡量。

在传统试验中,受试者只能通过定期访问研究地点得知潜在的房颤风险。研究负责人C. 迈克尔·吉布森说,这种去中心化的模式不但允许临床医生收集通常需要的不良结局,比如死亡和中风,还使从前不为人知的房颤情况得以曝光。尽管如此,吉布森承认,部分终点,比如患者肺活量的波动,将仍需要到诊所观察就诊。由于该研究仍在进行中,我们尚不清楚智能手表的提醒能否协助改善健康状况。

实用性、数据完整性与隐私保护

在实际开展一个去中心化临床试验时,物流是一个潜在的挑战。马萨诸塞州波士顿塔弗茨药物开发研究中心的肯·盖茨在2021年6月的《应用临床试验》(Applied Clinical Trials)中写道,他预测当疫情进入全面流行阶段后,适应性和创新性的实践将被缩减,并被更加保守地应用。他指出,调查数据显示,进行这类试验的人往往需要花费“过多”的时间来学习新的软件或协调各种不同的远程活动。

伊利诺伊州芝加哥市西北大学医学教授,玛丽·麦克德莫特则表示了对数据收集的完整性和有效性的担忧。麦克德莫特教授提到,研究可能无法很好监测老年人行走时心血管疾病相关数据。她举例说道,例如测量外周动脉疾病患者步行能力的“六分钟步行测试”,当患者在家中进行时,可能会因环境限制无法控制相关的变量——包括平面的质地和无障碍空间的长度。而这些变量在研究站点是可控的。

值得注意的是,对去中心化临床试验的还有一个很重要的隐患是如何确保病人的隐私。研究人员认为,目前迫切需要出台针对连接传感器和数字数据的非歧视法,确保传感器收集数据的使用时间和使用目的,以免这些数据被保险公司在内的机构非法收集,从而造成隐私泄露。

更具包容性的临床试验

去中心化临床试验增加了受试者的多样性。一些公共卫生专家认为,即使这种形式正在趋于成熟,但仍需要辅以临床试验领导者的积极宣传,多样性才能大大增加。哈佛大学博士、波士顿公共卫生委员会执行主任比思奥拉·奥吉库图表示,许多低收入人群和有色人种并不在大型学术研究中心进行疾病诊疗,所以他们甚至并不知道临床试验的存在。他建议,试验负责人应该走进社区,向群众宣传临床试验的存在并介绍参与途径。同时,任何数据计划和必要的设备都需要提前准备预算,来避免缺乏互联网接入造成无法参与试验的后果。此外,应用程序的界面应该足够容易操作,而且试验设计者应该考虑技术扫盲指导,以便所有受试者都能平等参与。

目前,去中心化临床试验可能至少以某种形式保持发展进度。最近在美国国会提出的Cures 2.0法案要求FDA专员就如何正式监管去中心化临床试验提供指导,包括如何评估数字收集的健康数据等。Cures 2.0可能在年底前提交国会审议。这类政策条例对推动去中心化临床试广泛使用可能至关重要。比起受试者或临床医生,药物公司对试验转向去中心化更为谨慎,因为他们担心使用这种前沿的模式去研究新疗法最终可能不会得到FDA的批准。此外,去中心化临床试验倡导者的行动也非常保守,例如Hearline试验不涉及任何药物,其他项目只是通过FDA提供的紧急授权,开始向患者邮寄药物,作为新冠疫情期间进行临床试验的一部分。

 

关于去中心化临床试验的辩论仍在继续。囿于地理位置造成的招募困难和在家试验干扰数据收集的困扰,如今仍是研究人员辩论的主题。

 

参考文献

Banks MA. Core Concept: In the wake of COVID-19, decentralized clinical trials move to center stage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Nov 23;118(47):e2119097118.



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