胃癌是全球死亡率较高的恶性肿瘤之一，老年患者占比较大。由于老年患者的体能状态和免疫系统不佳，很少有“老年特异性”临床试验开展，且随机临床试验中此类患者的入选率较低。近日，一篇发表于国际期刊Cancers的研究综述了老年患者管理中的疑虑和挑战，旨在提高常规临床实践中对老年胃癌患者筛查与治疗的关注。
研究目的
根据GLOBOCAN 2020数据，胃癌是第六大常见肿瘤和第三大致命性癌症。胃癌发病率和死亡率因地区而异，并取决于饮食和幽门螺杆菌感染率。目前，老年癌病例在全人群中占有较大比例。随着胃癌围手术期治疗的最新进展和对胃癌分子分型的更好认知，胃癌患者的治疗疗效已得到显著改善。然而，在临床研究中存在纳入老年患者犹豫的现象，这可能是老年患者的治疗耐受性差和缺乏特定的临床试验，使得这一群体没有明确的证据基础来指导日常管理。
本综述的证据主要来自大型随机试验和小型前瞻性II期研究的亚组分析，回顾了目前老年患者在围手术期、辅助和姑息治疗中的可用证据，分析老年胃癌患者管理中的考量因素和挑战，包括生理异质性、治疗耐受性降低和患者设定的不同治疗目标等，旨在提高临床对老年胃癌患者可从适合的临床研究中获益的关注。
此外，在许多研究和综述中，65岁或70岁被不同地用作描述老年患者和比较结局的临界值。事实上，关于老年患者的描述目前尚明确定义，临界年龄也只应是为了提高认知，而非决定管理，特此声明。
研究内容
遗传和分子特征
在过去几年中，胃癌的分子生物学研究取得了很大的进展。根据最新癌症基因组图谱（TCGA），胃癌的分子遗传改变可分为四种不同类型：EB病毒感染的肿瘤、微卫星不稳定性肿瘤（MSI-H）、染色体不稳定性肿瘤（CIN）和基因组稳定性肿瘤。微卫星状态在老年胃癌患者中具有特殊意义。
一项对1749名患者接受潜在治愈性手术的回顾性研究中，调查患者基因结果显示，与年轻患者相比，老年患者更可能具有MSI-H表型。此外，该研究者在一项针对48项研究的荟萃分析中指出，MSI-H与年龄较大之间存在统计学显著相关性。
在另一项队列研究中，亚组分析证实MSI-H状态与年龄较大之间存在统计学显著相关性（表1）。在辅助/新辅助治疗中，MSI-H表型提示为可能有利的预后，为免除围手术期或辅助化疗提供了潜在的选择。在医学研究委员会辅助胃灌注化疗（MAGIC）试验中，接受围手术期化疗的MSI-H肿瘤患者的中位总生存期（mOS）为9.6个月，微卫星稳定（MSS）患者的OS为19.5个月。另一方面，在单独手术组中，MSI-H表型患者mOS远优于MSS患者。在转移背景下，MSI-H胃癌患者（年龄为43~92岁）接受免疫治疗具有非常有前景的结果。
表1. 老年胃癌患者中的MSI状态
老年患者的评估-衰弱筛查
患者的体能状态和风险分层是肿瘤治疗成功的关键因素之一。然而，老年患者的体能状态通常不足以评估治疗适合性。因此在治疗前，用于预测老年衰弱和识别易感个体的工具至关重要。仅按时间顺序排列的年龄不能区分衰弱，使用预测模型估计的功能年龄可以成为危险分层的更好的预后标志物。综合老年评估（CGA），包括针对身体功能、营养、心理或心理状态、功能状态等的评分，是评估老年患者接受化疗的有效工具，但其耗时太久。
国际老年肿瘤学会（SIOG）推荐的两种筛查工具是G-8和VES-13，两者均方便易用，在临床上能可靠且短时间内完成。此外，据报道，老年胃癌患者中肌肉减少症的患病率高达38%，是胃切除术后严重并发症的独立预后因素，老年患者应尤为注意。
局限性胃癌——手术管理
内镜技术的改进为老年胃癌患者的手术治疗创造机会。
2016年《胃癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》和2018年日本《胃癌治疗指南》均指出老年患者的最佳管理办法——内镜粘膜下剥离术（ESD）是分化良好、无溃疡、＜2cm且明显局限于粘膜（T1a）早期胃癌的首选治疗方法，ESD可针对老年患者进行治疗，即使是严重合并症。根据日本指南，患有严重共病和胃切除术高手术风险且不完全符合ESD适应症的老年患者仍可考虑接受该手术。
对于IB-III期胃癌患者，手术是潜在治愈的必要条件。近20年间，60岁以上胃癌患者的手术切除率大幅增加，但与年轻患者相比，老年患者的预后仍然较差。鉴于围手术期并发症的高患病率，许多外科医生不建议80岁以上患者行D2淋巴结清扫术。多项研究也显示，接受胃切除术的老年患者，术后有更高的并发症倾向，如吻合口漏、心血管并发症等，术中失血量≥320mL是显著的预测因素；如术后肺炎，Suzuki等人已证实肺炎与术后死亡率高、住院时间延长和OS显著缩短相关。
1.围手术期（新辅助）治疗
提高R0切除率、减少复发和转移是胃癌治疗的主要目标，临床建议IB期或更高分期的胃癌患者接受围手术期化疗。在大多数欧洲国家推荐的围手术期FLOT联合方案和几项临床试验中证实了使用新辅助化疗的获益，而老年个体在此类研究中的代表性大多不足。MAGIC试验显示，按年龄评估患者的化疗不良事件无统计学显著性差异；一项较小的随机II期研究探索了围手术期化疗在65岁以上患者的耐受性和可行性，FLOT组中位无进展生存期（mPFS）较FLO组有所改善（21.1 vs. 12.0个月；p=0.09）。
日本COMPASS研究显示，在中位年龄为65.5岁的患者中，S-1/顺铂组的化疗完成率为76%(31/41)，紫杉醇/顺铂组为90%(38/42)。在FLOT4研究中，ECF/ECX组91%患者和FLOT组90%患者按周期完成术前化疗，且在接受FLOT的70岁以上患者亚组中观察到OS趋势，但未达到统计学显著性（p=0.9402，HR=0.723）。在CRITICS研究中，70岁以上患者行化疗优于放化疗疗效无统计学显著性差异（HR=0.81，p=0.065）。
表2. 关于围手术期治疗研究的数据
2.术后（辅助）治疗
对于既往手术且未接受术前化疗的≥IB期胃癌患者，可考虑术后辅助治疗。在亚洲国家，Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者手术及D2淋巴结清扫术后更易给予辅助治疗。相反，在北美放化疗是一种流行的辅助治疗选择。CLASSIC研究显示，269例患者辅助化疗无OS获益（HR=0.70）；日本ACTS-GS研究显示，在接受S-1化疗70岁以上的亚组患者中，未见任何OS获益；Chang等人的荟萃分析证实，辅助化疗对老年患者的无复发生存期（RFS）有显著影响（(HR=0.613；95% CI，0.466-0.806)。在一项仅纳入70岁以上55例患者的回顾性研究中，统计分析显示患者术后化疗可获得更好的RFS（35.5个月，p=0.042），但OS未有统计学意义（p=0.242）。总之，由于这些研究大多是在亚洲人群中进行，因此可能很难在“西方”老年患者中外推其治疗结局。
表3. 关于术后治疗的研究数据
转移性胃癌
1.系统治疗
相当大比例的患者表现为转移性胃癌。2018年日本指南和2016年欧洲指南表明，体能状态良好且合并症负担较低的适合性患者可从全身化疗中获益，如含铂和氟尿嘧啶（联合/不联合紫杉烷）的双联或三联治疗。FLOT65+研究纳入中位年龄为70岁的局部晚期或转移性腺癌患者，结果显示三联治疗（FLOT）相比双联治疗（FLO）缺乏获益，70岁以上患者无PFS和OS差异。此外，三联治疗带来更多3/4级不良事件，与生活质量显著恶化相关。miniDOX研究也显示三联方案的毒性较高，高达76%的患者发生3-5级不良事件。SPIRITS研究亚组分析未报告毒性与年龄的任何关系，但联合化疗组观察到更多3/4级不良事件。GO2研究表明，降低强度化疗可为老年/虚弱转移性胃癌患者提供令人满意的癌症控制，而不影响生活质量。
2.靶向药物和免疫治疗
曲妥珠单抗+化疗用于晚期或转移性胃癌的一线治疗。ToGa研究证明了曲妥珠单抗+化疗组较仅化疗组具有生存获益，mOS为13.8个月 vs.11.1个月。有趣的是，亚组分析显示该联合方案的生存优势见于≥60岁患者之中。JACCRO-GC 06研究中，接受曲妥珠单抗+S-1治疗的老年患者获得了相似的生存获益，mOS为15.8个月。REGARD研究亚组分析中，与安慰剂相比，65岁以上患者的PFS和OS获益程度似乎与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期或转移性胃癌的患者相似，然而在体能状态较差（≥2）的虚弱患者中使用ICI的可用证据非常少，这或与“免疫衰老”会降低免疫治疗疗效有关。但根据年龄探索ICI作用的两项荟萃分析显示，ICI对老年患者的生存获益与年轻患者相等。在CheckMate-649研究、ATTRACTION-2研究和KEYNOTE-590研究均可见ICI在65岁以上胃癌患者中的OS获益。虽然在具有里程碑意义的试验和单机构研究中患者的总体毒性相似，但在临床实践中，由于功能状态较差和多种疾病导致的住院率增加，老年胃癌患者的治疗仍然具有挑战。
结论
胃癌患者中老年群体比例较大，适合入组临床试验的老年患者似乎可从治疗中获得与年轻患者相似的获益。然而，生理异质性、治疗耐受性降低和不同的治疗目标使得在日常临床实践中对此类患者的管理非常具有挑战性。
临床中，老年患者基线健康评估可辅助预测治疗疗效，以帮助临床决策。然而，由于更虚弱的患者在具有里程碑意义的临床研究中的代表可能不足，因此需要以精心设计的“老年特异性”试验进行量身定制的临床研究，以解决这一证据差距。
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