给生命以时光，享四季之华章！新的一年，百时美施贵宝（BMS）肿瘤免疫四季论坛再次重磅开启，细数肿瘤免疫治疗前沿进展。2022年3月19日，BMS肿瘤免疫四季论坛·春育盛大召开。【肿瘤资讯】特别邀请到山东省肿瘤医院的王哲海教授、天津医科大学肿瘤医院的梁寒教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授，分别就免疫治疗在胸部肿瘤、局部进展期胃癌、晚期胃癌的诊疗现状及未来探索进行分享。
王哲海 教授
主任医师
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
中国CSCO肿瘤营养治疗专家组成员
中国CSCO骨转移专家组成员
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省合理用药专家委员会副主任委员
抗肿瘤药物专业组组长
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任、中华肿瘤防治杂志副主编、国际肿瘤学杂志、临床肿瘤学杂志、胸部肿瘤学杂志（中文版）编委
梁 寒 教授
天津医科大学肿瘤医院
天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任
中国抗癌协会理事
天津抗癌协会理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤外科专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组副组长
中国研究型医院学会消化道肿瘤委员会常会
中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专委会常委
中国抗癌协会整合医学专业委员会常委
中国研究性医院学会消化肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤驱动基因分析联盟执行委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会常委
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专家委员会委员
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会委员
山西省医师协会胃肠外科医师分会MDT专家委员会首席专家
天津市抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
袁响林 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
二级教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材《肿瘤学》 副主编
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文70余篇
免疫治疗开启胸部肿瘤诊疗新篇章，创新支付助力用药无忧
致敬经典，IV期肺癌的新希望
王哲海教授：2018年6月，纳武利尤单抗作为首个在中国大陆上市的免疫治疗PD-1单抗药物，获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，实现了中国肿瘤免疫治疗从无到有的突破，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。
对CheckMate-017/057研究中的患者分别进行了总生存（OS）的最短随访时间至少62.6个月（CheckMate-017）和 62.7个月（CheckMate-057），50例纳武利尤单抗治疗相关的患者和9例多西他赛治疗相关的患者仍存活。在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，CheckMate-017和CheckMate-057研究的5年结果出炉，纳武利尤单抗的5年OS率达到13.4%，是化疗组（2.6%）的5倍之多，为全球肺癌二线5年生存率创下新高度，力证了选择纳武利尤单抗无需根据PD-L1检测结果，给二线NSCLC患者一次更佳长生存机会。
CheckMate-078是最早进行的中国人群Ⅲ期免疫肿瘤药物研究，唯一拥有中国人群3年长生存随访数据的肿瘤免疫药物。2020中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，CheckMate-078研究的3年随访结果正式公布。临床研究证实，无论PD-L1表达状态的中国患者3年长期生存达19%（3年纳武利尤单抗治疗组存活患者有60例，其中58%为PD-L1阴性患者），显著高于化疗组的12%。而这一结果也与基于全球人群数据的CheckMate-017和057的汇总研究的3年获益相近（17% vs 8%）。
国际研究CheckMate-017/057及中国研究CheckMate-078早已证实了纳武利尤单抗在NSCLC二线治疗有着不可撼动的地位，然而在实际临床使用中，受到患者发病特征、伴随疾病、年龄、基础身体情况等复杂因素影响，药物的疗效、安全性与临床研究结果相比有可能存在一定的差异，因此药物真实世界的研究结果意义重大。CheckMate-870研究结果首次以大样本证实了纳武利尤单抗在真实世界二线/三线治疗中的疗效及安全性。研究结果显示，无论PD-L1表达状态，纳武利尤单抗治疗患者均可取得OS获益，同时纳武利尤单抗是首个在HBV感染患者中证实有效且安全性良好的PD-1抑制剂。
冲云破雾：“O+Y”双免疫治疗改变胸膜间皮瘤临床实践
王哲海教授：间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3000例，其中多以胸膜间皮瘤（MPM）为主，但其治疗选择非常有限。“O+Y”双免疫治疗获批前的10余年，MPM的治疗停在以化疗为主的传统治疗模式，预后通常很差，5年生存率约10%。
2021 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743研究在学术界关注的目光中发布了3年随访结果，更新了OS数据，且以“最新突破摘要”（LBA）系列口头报告形式公布。中位随访3年（35.5个月）结果显示，“O+Y”双免疫治疗对比含铂标准化疗显示出持久的生存获益。两组患者的3年生存率分别为23%和15%，“O+Y”双免疫治疗将患者的死亡风险进一步降低了27%（HR=0.73；95%CI 0.61~0.87），证实了双免疫治疗所带来的持久疗效，进一步证实了双免疫为MPM患者带来的长期生存获益。
优化支付模式，创新支付助力药物可及
王哲海教授：目前可以看到，在政府集体采购药物价格下降之外，为增加药物可及性，企业推出了慈善保障计划。以纳武利尤单抗的慈善援助项目为例，2021年8月纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌适应证国内获批，成为中国首个且目前唯一获批胃癌一线全人群的免疫疗法，其在中国获批的适应证达到5个，涵盖肺癌、头颈鳞癌、胃癌、胸膜间皮瘤4个瘤种。
全国各地方政府在积极探索创新支付模式，通过附加地方定制补充医疗保险和商业健康保险等模式，进一步助力患者提高创新药物的可及性。纳武利尤单抗目前已被纳入多个城市定制险的报销药品目录，允许带病参保同时既往症理赔，在患者援助的基础上还可以报销一定比例，比如上海的“沪惠保”、广州的“穗岁康”、青岛的“琴岛e保”等等，都可以在自付的比例上根据个人情况再报销50%~70%，最高像珠海的“大爱无疆”，如果带病连续参保的第二年可报销年治疗费用的90%，这样纳武利尤单抗一年的治疗费用只需要2万，这极大地减轻了患者的压力。
创新药物的问世，为肿瘤患者带来了生存希望，而患者援助项目的不断更新，地方附加补充医疗保险和商业健康保险等模式的出台，多方位降低了患者的经济负担，使好药不贵的梦想照进现实。
立足中国国情探索晚期胃癌诊疗新模式，免疫联合时代生气盎然
局部进展期胃癌围手术期治疗中国模式已正式确立
梁寒教授：对于我国局部进展期胃癌的围手术期治疗目前在业界已基本达成共识，并发布了《局部进展期胃癌围手术期治疗中国专家共识（2021版）》。该专家共识的达成主要基于2021年7月在The Lancet Oncology杂志上发表的RESOLVE研究。这是由中国学者牵头开展的以中国人群为研究对象的大样本多中心随机对照Ⅲ期临床研究，其样本量在全球同类研究中位居首位，并且设计更为全面。该研究结果提示，相较于三药联合的FLOT方案，SOX方案具有更多的优势，不仅手术安全性高，而且治疗相关不良反应率非常低。且RESOLVE研究入组患者100%为T4期，大部分（约65%）为胃癌患者，更契合中国实际。基于RESOLVE研究，对于胃癌围手术期治疗方案已基本达成共识。而在另一项全国35家中心入组3000多例（实际匹配1000多例）的真实世界研究也证实了在局部进展期胃癌中新辅助治疗较术后辅助化疗能将3年无病生存率（DFS）提高约10个百分点。自此，局部进展期胃癌“新辅助治疗+手术+术后辅助治疗”的中国治疗模式被写入了各类指南。
IV期胃癌转化治疗尚处起步阶段，未来两三年或将进入“免疫+”时代
梁寒教授：有关IV期胃癌的转化治疗兴起于最近10年，而国内则是在近三五年。中国科学院大学附属肿瘤医院的程向东教授可谓是国内最早进行探索的学者，其在2015年就进行相关研究的启动，彼时有很多学者进行质疑。但在2016年的ASCO GI 会议上，程向东教授公布的30多例患者的研究数据显示手术转化率可高达60%左右。
我们中心在2017年参考了当时相对成熟的一些研究进行了腹膜转移患者的相关探索。在2019年总结的68例患者的数据显示，R0切除率可达到63%，彼时应用的方案为紫杉醇+替吉奥+阿帕替尼进行腹腔热灌注化疗。我们亦收集了HER2阴性的胃癌患者进行抗血管生成药物与PD-1单抗的相关探索。该研究成果有幸在2021年ESMO会议得以公布。在56例入组患者，进行手术切除的29例患者有28例实现R0切除，5例为病理学完全缓解（pCR）。
目前，IV期胃癌转化治疗的研究均为单臂研究，尚无多中心随机对照研究。其中最为著名的便是日本Yoshida教授进行的研究，其基于生物学分类将晚期胃癌分为4种类型，1型为潜在可切除型，2型为临界可切除型，3型为潜在不可切除型，4型为广泛转移型，并指出对于2型临界可切除型和3型潜在不可切除型的患者可以尝试转化治疗。在2019年布拉格国际胃癌大会上，Yoshida教授公布的中日韩1000多例患者的回顾性研究数据显示，对于转化研究后的患者，接受R0切除后5年生存率高达50%，即便是R1或R2切除的患者，5年生存率也非常不错。
鉴于转化研究所取得的可喜成果，目前国内外学者都在进行积极的探索，我国多地也在启动全国多中心的相关临床研究。近两年随着免疫治疗的快速发展，胃癌的整体治疗理念也在悄然发生变化，相信在未来三五年内，胃癌的治疗将会进入“免疫+”时代。
整体而言，当前有关IV期胃癌的转化治疗尚处于起步阶段，仍存在诸多未解决的问题，包括目前应用的治疗方案是化疗、靶向抑或是联合免疫治疗，仍需进一步探索。
中国胃癌疾病结构特殊，应开展规范化多学科诊疗
梁寒教授：虽然我国与日本和韩国同处于东亚胃癌高发地区，但中国胃癌患者的疾病结构与欧美国家和日韩两国存在极大差异。由于日本国民的胃癌筛查意识非常强，因而早期胃癌诊断率极高，在新确诊的胃癌患者中有半数患者可在内镜下进行治疗，余下的也多为Ⅱ期患者，仅需简单的腹腔镜微创手术即可，因而基本没有新辅助治疗的需求。其Ⅲ期及高危Ⅱ期患者只需要进行术后单药或双药辅助化疗就足够。韩国的诊疗情况也与日本类似，其手术非常规范，手术质量高，对于局部肿瘤的控制疗效也非常好，因而基本仅需微创手术加术后辅助治疗即可。
而中国新确诊的胃癌患者约有70%为局部进展，另有30%为晚期患者，因而围手术期治疗对于我国胃癌患者而言就显得极为重要，而围手术期治疗则涉及多学科协作。目前对于围手术期胃癌的治疗已经达成共识，但具体落地尚需一定的时间。
天津医学大学肿瘤医院自2012年便开展了MDT诊疗活动，目前为响应国家卫健委建立MDT区域联盟的要求，也正在进行积极组建中。作为专科医院而言，在临床进行MDT诊疗的多为一些复杂的胃癌病例，对于这类患者的诊疗应按照指南规范进行。
免疫治疗全线出击，多学科全程管理势在必行
高获益才是硬道理，彰显一线“胃冕”实力
袁响林教授：既往晚期胃癌一线治疗以化疗为金标准，而随着CheckMate-649研究结果的公布，则改写了整个胃癌治疗格局。当前化疗联合免疫治疗已经成为晚期胃癌一线新标准。在CheckMate-649中国亚组数据中，相比于单独化疗，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌中国人群在OS、PFS、ORR、DOR和安全性5个方面都有显著获益，有效延长了患者的生存时间，并且生活质量可控，目前纳武利尤单抗联合化疗已经成为胃癌指南的重要推荐。
就生存获益而言，纳武利尤单抗联合化疗组全人群中位OS获益4个月，降低死亡风险39%，对于CPS≥5的患者获益更为明显，中位OS获益5.9个月。可降低死亡风险46%。既往晚期胃癌的生存时间多小于12个月，而有了免疫治疗后，患者终于可以跨年过春节，这是一个巨大的进步。
在PFS方面，全人群获益2.7个月，CPS≥5的患者获益近翻倍。
在ORR上，全人群ORR接近60%，CPS≥5的患者ORR近70%，为原先不可手术切除患者的转化治疗带来了新希望。
在DOR上，全人群DOR 12.2个月，获益6.6个月，疗效可谓显著。
在治疗相关不良反应上，免疫治疗相关严重不良反应发生率非常低，低于5%。
在用药剂量方面，CheckMate-649研究根据不同的化疗方案设计了纳武利尤单抗的用药剂量和周期，即360mg/Q3W或240mg/Q2W。两种方案在总体疗效没有明显差异，但为患者带来了更多的治疗选择。
整体而言，纳武利尤单抗联合化疗很好地满足了延长生存、延缓疾病进展、提高疾病缓解、持久缓解症状且安全性良好的五大目标，并使用固定剂量打破了临床困扰，开启了晚期胃癌一线免疫治疗新时代。
践行多学科诊疗，关注晚期胃癌免疫治疗全程管理
袁响林教授：当药物发展，免疫治疗带来晚期胃癌一线、二线和三线治疗的明显获益后，晚期胃癌的全程管理便势在必行。在晚期胃癌的全程管理中第一个理念便是要践行MDT，邀请包括外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、营养科、心理科等多学科在内的团队成员为新确诊的患者制定全程诊疗计划。
而自纳武利尤单抗在国内获批晚期胃癌三线和一线治疗适应证后，并且CheckMate-577研究也证实了纳武利尤单抗在围手术期中的应用前景，对于免疫治疗时机的选择便成为了胃癌全程管理的重要因素。就目前观点来看，在患者一般状态较好或肿瘤负荷较小时，免疫治疗早用早获益，高ORR意味着很多患者有机会实现转化治疗，而长PFS和OS则为患者的后续治疗带来了极大的希望。
对于免疫治疗不良反应的管理也需秉持全程管理的理念。一些免疫反应通常可以早期发现，但对于一些少见、罕见的严重不良反应，则需要包括皮肤科、肺科、心脏内科等多学科的参与才能准确诊断，才能为免疫治疗药物的安全使用提供保障。
此外，在胃癌的全程管理中，营养支持很重要，而这需要营养科参与评估。相对于既往而言，在免疫治疗新时代下，多学科诊疗在胃癌全程管理中的地位愈加重要。
前景无限，展望胃癌免疫治疗未来探索
袁响林教授：对于未来胃癌免疫治疗的探索，有以下两大方向特别值得关注，一是胃癌围手术期领域，如何提高手术切除率，增加pCR率以提高胃癌的治愈率，以及如何通过术前和术后的免疫治疗来延长患者的生存。目前以CheckMate系列研究为代表的相关临床研究已经开展或正在进行中，如新辅助放化疗食管/胃食管交界处癌切除术后辅助纳武利尤单抗治疗的CheckMate-577研究，纳武利尤单抗单药用于可切除胃癌的新辅助治疗探索的JapicCTI-183895研究，纳武利尤单抗联合化疗用于III期胃癌或胃食管交界癌辅助治疗探索的ATTRACTION-5（ONO-38/CA209-844）研究等，均在探索术前如何通过免疫联合化疗来提高有效率，从而使不可切除的患者变为可切除，以及将本来可切除的患者通过在术后加入免疫治疗来提高患者的整体生存。而免疫、化疗、靶向、放疗等不同的组合方式，也是未来需要进一步探索的热点。
二是免疫治疗生物标记物（biomarker）的探索，即如何筛选出在围手术期能够真正获益的患者，包括目前HER2阳性患者、错配修复缺陷（dMMR）患者、PD-L1 CPS≥5的患者、EBV感染者，可能对免疫治疗疗效较好，但如何进一步提高此类患者免疫治疗的疗效，以提高围手术期免疫治疗的参与率，是一个很重要的研究方向。
1506-CN-2201734
责任编辑：Marie
排版编辑：Kaela
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