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【吉聚实例派｜第2期】强效缓解，持续获益：PDGFRA D842V突变GIST患者多次手术后复发，阿伐替尼治疗获CR

2022年05月18日

病例汇报：福建医科大学附属协和医院胃外科郑创博士、林涛教授

病例点评：福建医科大学附属协和医院胃外科周永建教授

近年来，随着研究的不断进展与新型药物的问世，基于驱动基因的靶向治疗开启了GIST精准治疗新历程。PDGFRA突变晚期GIST患者对于伊马替尼等常规靶向药物效果不佳，长期以来治疗选择匮乏。阿伐替尼作为首个针对PDGFRA外显子18突变的精准治疗药物，为此类患者带来了生机。本期，福建医科大学附属协和医院的周永建教授分享一例PDGFRA D842V突变的GIST病例，患者多次手术后复发，阿伐替尼治疗后迅速起效，获得完全缓解（CR）。截至末次随访，患者获益时间已经达到25个月，显示出阿伐替尼精准治疗的强力持续获益。

病例介绍

患者基本情况

患者女，42岁，主因“左腹痛1年余”入院。既往体健。

胃GIST，行第1次手术治疗

患者术前影像学检查考虑胃GIST。于2016年10月12日全麻下行剖腹探查+腹腔肿瘤切除+胃部分切除+肠粘连松解术，术后病理显示“胃GIST，梭形细胞型-上皮样细胞型混合型”，属于高危险度。2016年11月北京大学肿瘤医院基因检测结果提示PDGFRA D842V突变。患者术后于2016年11月22日~2016年12月4日尝试舒尼替尼37.5mg QD辅助治疗，2周后因不良事件（AE）停药；后于2016年12月再次尝试1周，因3级AE停药。遂终止辅助治疗，2017年1月~2018年6月仅定期复查CT，可见胃壁局部增厚，未见肿瘤复发。

GIST复发，行第2次手术治疗

2019年1月，距初次手术26个月后复查腹部CT提示“胃壁增厚较前明显，吻合口前方见新发占位（复发？）”。患者于2019年2月22日行胃部分切除术，术后病理提示“软组织肿瘤，符合GIST”，基因检测结果为PDGFRA D842V突变。因先前患者2次尝试使用舒尼替尼，均因药物不良反应停药，因此本次术后未行辅助治疗。2019年2月~2019年6月患者定期复查CT，未见明显异常。

GSIT再次复发，行第3次手术治疗

第2次手术术后9个月，患者于2019年10月复查腹部CT，示“胃脾间隙见一处中等血供占位，对比前片明显增大”考虑胃GIST术后复发，于2019年11月20日再次行胃GIST切除术。术后病理提示“软组织肿瘤，符合GIST”，基因检测提示PDGFRA D842V突变（图1）。

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图1. 2019年12月基因检测结果

一线治疗：入组阿伐替尼临床研究，最佳评效CR+超25个月持续缓解

第3次手术术后2个月，即2020年1月，患者复查腹部CT提示“脾胃间隙团片状软组织密度影，最大横截面约2.2cm×3.8cm（腹腔转移？）”。2020年3月5日再次行腹部CT检查，提示“脾胃间隙见一梭形低密度影，大小约2.2cm×3.8cm；胃GIST术后，残胃壁增厚”（图2）。考虑患者出现疾病转移。

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图2. 2020年3月5日阿伐替尼治疗前腹部CT

因患者携带PDGFRA D842V突变，于2020年3月17日入组“阿伐替尼用于治疗中国不可切除的或转移性胃肠道间质瘤受试者Ⅰ/Ⅱ期研究”，接受阿伐替尼 300mg QD治疗。用药后于2020年5月~2021年8月定期复查骨盆+全腹+胸部+颅脑增强CT，显示残胃壁稍增厚，脾胃间隙梭形低密度影逐渐缩小至基本消失，余处未见新发转移灶，提示阿伐替尼治疗下达到完全缓解（CR）。其中2020年5月13日腹部CT提示“脾胃间隙梭形低密度影，大小约2.4cm×1.4cm，较前缩小”（图3），2020年7月8日腹部CT提示“脾胃间隙梭形低密度影，大小约1.9cm×1.7cm，较前稍吸收”（图4），2020年9月、10月、12月腹部CT提示“脾胃间隙梭形低密度影稍缩小”，2021年2月18日腹部CT提示“原脾胃间隙梭形低密度影基本消失”（图5）。2021年8月腹部CT较前大致相仿。

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图3. 2020年5月13日腹部CT（阿伐替尼治疗2月）

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图4. 2020年7月8日腹部CT（阿伐替尼治疗4月）

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图5. 2021年2月18日腹部CT（阿伐替尼治疗11月）

阿伐替尼治疗期间的AE与剂量调整

阿伐替尼治疗期间因AE进行剂量调整。2020年5月13日因3级白细胞减少停用阿伐替尼，2周后恢复至≤2级，恢复阿伐替尼，调整剂量为200mg QD。2020年7月21日因3级白细胞减少停用阿伐替尼，升白治疗后，5天后恢复阿伐替尼，调整剂量为100mg QD。之后因白细胞减少得到有效控制，2020年9月阿伐替尼增加剂量至200mg QD。2020年10月29日再次将阿伐替尼增加剂量至300mg QD。其他可能和阿伐替尼相关的AE包括毛发发白、面部水肿、腹泻、记忆力下降、呕吐，均为1级，未予特殊处理。

截至末次随访，已行阿伐替尼治疗25个月，诊疗经过见图6。

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图6. 诊疗经过

专家点评

周永建

主任医师，教授，博士生导师

福建医科大学附属协和医院胃外科主任医师
北京大学医学博士
中国医师协会GIST专业委员会委员
第八届紫金科技创新奖获得者
哈佛大学医学院长木转化医学（中国计划）杰出贡献奖
研究方向：胃癌腹腔镜微创外科；胃肠间质瘤的耐药相关基因的研究。

专家点评

回顾本例患者的诊治经过，实属不易。本例患者在2016年10月、2019年2月、2019年11月三次接受手术治疗，术后病理结果提示符合GIST，且送检基因检测结果提示突变类型均为PDGFRA D842V突变。经历了多次手术后，可观察到本例患者的无复发生存期（RFS）随着手术次数增加而逐渐变短的现象。但在接受阿伐替尼靶向治疗之后，本例患者的病情迅速得到有效控制，且有效持续时间长（目前已达到25个月）。从治疗历程可见，患者和家属求治愿望十分积极，但多次手术治疗后均出现疾病进展，在当时缺乏阿伐替尼特效药的情况下，姑息手术是唯一的选择，在患者术后RFS逐渐缩短的情况下，结合患者的基因突变类型，阿伐替尼治疗得到了良好的治疗效果。

胃肠间质瘤（Gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤^[1]，多由KIT或PDGFRA基因活化突变引起，甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）作为中高危险度分级GIST患者治疗的一线靶向药物，疗效十分显著^[2]。GIST中的PDGFRA突变包括PDGFRA Exon12、14、18突变，其中PDGFRA Exon18突变可分为D842V突变与非D842V突变两种。对PDGFRA D842V突变GIST的治疗，现有酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均无效，包括最常用的一线药物甲磺酸伊马替尼^[3,4,5]，仅新药BLU-285（又名阿伐替尼）有效^[6]，因此NCCN及CSCO指南推荐将阿伐替尼（Avapritinib）用于不可切除性或转移性（unresectable or metastatic，U/M）PDGFRA D842V突变GIST的一线治疗^[7]。本例患者三次手术对应病理标本送检基因检测均回报PDGFRA D842V突变，符合阿伐替尼指南推荐的适应症，接受阿伐替尼治疗后疾病控制效果良好，是应用阿伐替尼较成功的例子。

值得注意的是，在阿伐替尼用药期间，患者曾出现血白细胞下降（达3级药物相关不良事件），进行了对应的阿伐替尼减量，后续在血白细胞下降得到有效控制与纠正后，阿伐替尼用药方案增量至300mg qd p.o.。而本例患者第一次术后接受舒尼替尼靶向治疗，但出现无法耐受药物副反应而停药，后续再次尝试舒尼替尼治疗仍因无法耐受药物副反应而停药。相比之下，本例患者应用阿伐替尼取得了满意疗效的同时，观察到的阿伐替尼的不良反应相对较轻，不良事件较少。目前阿伐替尼治疗人群的选择上，阿伐替尼为PDGFRA D842V突变GIST的一线标准治疗，对PDGFRA非D842V突变GIST患者与Kit基因继发exon 17突变耐药GIST患者亦显现一定的治疗效果。期待后续出现更多NAVIGATOR研究这样的阿伐替尼相关临床研究文献报道，为阿伐替尼在临床上的应用提供更多的循证医学证据。

参考文献

[1] Rubin B P, Heinrich M C, Corless C L. Gastrointestinal stromal tumour[J]. Lancet, 2007,369(9574):1731-1741.

[2] Bauer S, Joensuu H. Emerging Agents for the Treatment of Advanced, Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors: Current Status and Future Directions[J]. Drugs, 2015,75(12):1323-1334.

[3] Kang Y K, George S, Jones R L, et al. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study[J]. J Clin Oncol, 2021,39(28):3128-3139.

[4] Li J,Dang Y,Gao J,et al.PI3K/AKT/mTOR pathway is activated after imatinib secondary resistance in gastrointestinal stromal tumors (GISTs)[J].Medical Oncology,2015,32(4):111.

[5] Lai S,Wang G,Cao X,et al.KIT over-expression by p55PIK-PI3K leads to Imatinib-resistance in patients with gastrointestinal stromal tumors:[J].Oncotarget,2016,7(2):1367-1379.

[6] Dhillon S. Avapritinib: First Approval[J]. Drugs, 2020,80(4):433-439.

[7] Cassier P A, Fumagalli E, Rutkowski P, et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era[J]. Clin Cancer Res, 2012,18(16):4458-4464.

责任编辑：Jelly
排版编辑：Alissa