胃癌是我国常见恶性肿瘤，疾病负担重，治疗手段有限。近年来免疫治疗已被用于多种肿瘤的治疗，结合我国国情，为填补国产PD-1单抗在晚期胃癌二线及二线以后治疗的空白，中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、河南省肿瘤医院消化内科二病区主任陈小兵教授团队开展了一项回顾性研究，评估了信迪利单抗（Sintilimab）二线或以上治疗晚期或转移性胃癌的疗效和安全性。研究结果发表在国际期刊《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology）上。【肿瘤资讯】特邀陈小兵教授进行专访，就本研究的起因、临床启示，以及晚期胃癌免疫治疗的特点、历程、未来的发展方向等问题做出分享。
郑州大学教授、博士生导师、博士后合作导师
河南省肿瘤医院内科党支部副书记、大内科副主任、消化内二科主任
健康中国行动推进委员会 “国家健康科普专家库首批成员”
国务院特殊津贴专家
中国科协2017中国十大科学传播人物
国家癌症中心 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌学组委员
教育部学位论文及优秀论文评审专家，国家科技进步奖评审专家
河南省省管优秀专家
河南省学术技术带头人
中原科技创新领军人才
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组、支持康复治疗学组委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤防治科普专委会常委兼副秘书长
CACA整合肿瘤学分会、原发不明与多原发肿瘤专业委员会常委
CACA胃癌、肿瘤精准治疗、肿瘤营养、整合肿瘤心脏病学专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO) 患者教育专委会常委兼副秘书长
主持国家自然科学基金面上项目2项、河南省杰出青年基金等省部级科研项目10余项，获河南省科技进步奖二等奖6项
担任《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编
免疫治疗从单药到联合，从后线到前线
本次研究由陈小兵教授牵头，河南省科技厅中原科技创新领军人才项目资助，于2019年开展。彼时，CheckMate 649和ORIENT-16研究结果还未公布，O药（纳武利尤单抗，Nivolumab）也仅拿到了晚期胃癌三线及后线治疗的适应症，尚未进军一线。
胃癌患者接受免疫治疗的时机越早，疗效越好。过去胃癌免疫治疗时机是三线以及三线以后的治疗。ATTRACTION 2研究奠定了进口O药用于晚期胃癌三线及三线以后治疗的适应症，推动了胃癌免疫治疗的发展。但单用免疫治疗胃癌，临床实际获益有限，整体疗效有效率不足20%。无论是进口还是国产的PD-1单抗，单药治疗疗效有限，联合用药是目前免疫治疗应用探索的主旋律。此外，胃癌相对高发于农村地区，由于经济原因，农民胃癌患者接受进口PD-1单抗治疗意愿及依从性低。
基于上述研究背景，寻找价格相对低，能够满足更多农村胃癌患者需求的实用性免疫药物，探索免疫单药治疗与联合治疗策略，进一步向前推进免疫治疗在晚期胃癌的治疗时机，陈小兵教授团队开展了国产PD-1抑制剂信迪利单抗作为晚期或转移性胃癌二线及以上治疗方法的回顾性临床研究。研究获得了初步成果，信迪利单抗单药治疗或联合治疗为既往全身治疗失败的晚期或转移性胃癌患者提供了可行的治疗策略，且安全性可控。
从泛癌到精准，胃癌免疫治疗疗效五大影响因素
免疫治疗历史悠久，早在19世纪末就有肿瘤免疫治疗的记录。在一百多年的探索进程中，肿瘤的复杂性、难治性、异质性，越来越被广泛认知。医学界对免疫治疗的疗效有过狂欢，也有过怀疑。直到近年来，在免疫治疗领域才相继取得了一些突破性的成果。一项重要的研究发现，免疫治疗对高度微卫星不稳定（MSI-H）型患者或错配修复基因缺陷（dMMR）患者，具有非常明确的疗效。但免疫治疗并非人人都能获益，除上述人群高度有效之外，对其他冷肿瘤患者效果有限，而胃癌严格意义上来讲并不属于冷肿瘤。
因此如何找到胃癌免疫治疗获益人群，如何实现从泛癌到精准的治疗，是未来免疫治疗的发展方向。陈小兵教授进一步分析了本次研究影响胃癌免疫治疗疗效的五大影响因素。
第一，患者的自身因素。如患者的年龄、性别、生活方式、烟酒史、睡眠质量等一般情况。
第二，患者的肠道微生态因素。如患者肠道菌群是否正常，是否有肠道菌群严重紊乱等情况。
第三，患者的肿瘤生物标志物因素。生物标志物对于恶性肿瘤的诊断、预测预后、判断恶性程度、预测药物疗效等方面具有广泛的应用价值。现在公认对胃癌免疫治疗有一定指导价值的标志物，一个是MMR另一个MSI，遗憾的是MSI-H型胃癌患者太少了。第三个是PD-L1，CheckMate 649研究表明CPS评分大于等于5分的患者，能明显的从O药中获益。而ORIENT-16研究表明，患者无论CPS评分如何，都能从信迪利单抗联合化疗中获益，提示中国人群可能更能从免疫治疗中获益。此外还有肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB）、肿瘤新生抗原负荷 (Tumor Neoantigen Burden，TNB)、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)等生物标志物正在探索中。此外，还有一些负面的指标研究，一旦患者表达即预示着患者免疫治疗无效或出现超进展。
第四，患者的肿瘤病理类型因素。免疫治疗不同肿瘤病理类型患者，疗效获益不同。本次研究结果初步显示，肠型胃癌患者相对弥漫性胃癌患者，无论是免疫单药治疗还是联合治疗，更易从信迪利单抗治疗中获益。基于此，胃癌Lauren分型有望指导、预测免疫治疗疗效。
第五，患者的心理因素。陈小兵教授认为这是一个容易被忽视，但实际非常重要的因素。如果患者能调整好心情和心态，放下对癌症的恐惧，放松紧张、焦虑的情绪，则更能从免疫治疗中获益。这不光是由于心理的作用，心情也会影响肠道的微环境，进一步影响免疫治疗的疗效。
除此上述五大因素之外，还有一些有争议的因素，如患者肿瘤的转移部位因素。患者不同的肿瘤转移部位，会导致不同的免疫治疗获益的程度。如淋巴结转移的患者可能更容易从免疫治疗中获益，而广泛肝转移患者免疫治疗效果相对较差。然而，患者肿瘤的转移部位影响因素与患者的肿瘤生物标志物影响因素相比，权重低，影响力有限。例如，一个肝转移的患者同时是MSI-H或dMMR的晚期胃癌患者，那么这例MSI-H肝转移的患者也能从免疫治疗中获益。
MDT到HIM
精准的诊断才能带来精准的治疗。随着时代发展，肿瘤检测手段日新月异，如何正确深入解读肿瘤患者的深度基因检测报告，如NGS测序、1021基因检测报告等，并给予患者精准的个体化治疗，这是现代临床肿瘤医生们面临的全新挑战之一。
中国抗癌协会理事长樊院士认为MDT（多学科综合治疗，multi-disciplinary team）应该发展为HIM（整体整合医学，holistic integrative medicine）。传统的MDT，更强调治疗，注重整合内科、外科、放疗科、介入科、营养科等相关治疗专家团队。而现在正逐渐步入MDT2.0时代，不仅仅强调肿瘤的治疗，同时还强调了肿瘤的诊断，是多学科诊断（MDD）指导下的多学科治疗（MDT）。要将两者进行整合，不仅要组织多学科医生治疗团队，同时还需要影像科、病理科、分子病理科、甚至生物信息学的专家参与进来，给予患者综合的诊断。陈教授认为，只有MDT2.0才能真正的破解胃癌未来的治疗问题，尤其是局部晚期的胃癌患者个体化精准治疗的问题。
陈教授引用了樊代明院士的原话——“肿瘤防治难在整合，贵在整合，赢在整合”。只有整合，才能达到精准，精准离不开整合。免疫治疗只是多学科综合治疗手段中的一个重要构成部分。但它必将迎来新的明天。
晚期胃癌1+X治疗战略
最后，陈小兵教授提到了郑州大学副校长董子钢教授创新性的肿瘤预防1+X战略。陈教授自己则站在了临床医生的角度，提出了他的核心观点——晚期胃癌1+X治疗战略。针对早期胃癌患者的1+X战略，“1”就是手术，“X”是术前术后的新辅助、辅助治疗等。而针对晚期胃癌不能手术的患者，“1”则代表免疫治疗，“X”是其它治疗，如化疗、放疗、靶向治疗、中医中药治疗、营养支持治疗等。以上共同构成了陈小兵教授治疗晚期胃癌1+X战略思想。
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