2022欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（2022 ESMO BC）在德国柏林当地时间5月3日～5日以线上、线下相结合的形式召开。本届大会亮点众多，其中，晚期乳腺癌内分泌治疗的重磅研究之一——MONALEESA-3研究的最新数据再次闪耀舞台。探索性分析表明，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib+氟维司群一线治疗的中位总生存（mOS）达到67.6个月，是目前所有晚期乳腺癌临床研究中获得的最长中位OS，这一亮眼数据再次夯实Ribociclib在HR+/HER2-晚期一线治疗的基石地位！【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士深入解读研究精粹，第一时间与您共享！
中国医学科学院肿瘤医院
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
LBA4：MONALEESA-3研究III期临床结果更新：Ribociclib（RIB）+氟维司群（FUL）一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的总生存期（OS）结果
研究背景
既往MONALEESA-2、-3和-7研究表明，与安慰剂（PBO）+内分泌治疗（ET）相比，RIB+ET治疗绝经前、围绝经期和绝经后HR+/HER2− ABC患者具有统计学意义的OS改善。MONALEESA-3研究旨在评价RIB+FUL一线（1L）和二线（2L）治疗绝经后HR+/HER2- ABC患者的疗效。结果显示，对比PBO+FUL方案，RIB+FUL联合方案无论1L或2L治疗绝经后ABC患者，均具有显著的OS获益。中位随访56.3个月的探索性OS分析表明， RIB+FUL组（以下简称RIB组）和PBO+FUL组（以下简称PBO组）的mOS分别为53.7个月和41.5个月（风险比（HR）=0.73，95%CI 0.59-0.90）。尽管RIB组1L治疗结果未达到mOS，但RIB组与PBO组2L治疗的mOS分别为39.7个月和33.7个月。在2022 ESMO BC大会上，本研究报告了MONALEESA-3 1L亚组的OS探索性分析结果，同时还展示了随访中其他的疗效数据，再次彰显RIB 1L治疗实力。
研究方法
HR+/HER2- ABC绝经后乳腺癌患者以2:1的比例随机接受RIB+FUL或PBO+FUL。研究入组包含了严格定义中的一线内分泌治疗患者（晚期乳腺癌既往未接受内分泌治疗的患者，新辅助或辅助内分泌治疗结束12个月以上疾病进展的患者），以及二线内分泌治疗患者（新辅助或辅助内分泌治疗结束后12个月内出现疾病进展的患者，晚期经雌激素拮抗剂或芳香化酶抑制剂一线内分泌治疗后再次进展的患者）。主要终点为PFS，关键次要研究终点为OS、ORR等。同时本研究还评价无进展生存期2（PFS2）、无化疗生存期（CFS）和至化疗时间（TTC）等数据。
图1. MONALEESA-3研究设计
研究结果
在数据截止日期时（2022年1月12日），中位随访时间为70.8个月；1L RIB组和PBO组分别有16.5%和8.6%的患者继续接受治疗。1L RIB组较PBO组观察到OS获益（mOS，67.6个月 vs 51.8个月；HR=0.67；95%CI 0.50-0.90）。RIB组与PBO组的5年OS率分别为56.5%和42.1%。
图2. 更新的OS与既往分析一致
图3. RIB组1L mOS为67.6个月
RIB组的PFS2（HR=0.64）、CFS（HR=0.62）和TTC （HR=0.57）均优于PBO组。
图4. RIB组1L治疗延长PFS2和提高CFS
在中止研究治疗的患者中，RIB组和PBO组分别有81.8%和89.7%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，分别有16.7%和35.0%的患者接受了后续周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗。ITT和2L人群的结果与既往分析基本一致。
关于安全性，一线RIB治疗中未观察到新的安全性信号。不良事件的发生率与MONALEESA-3的既往分析基本一致。RIB组和PBO组特别关注不良事件（所有等级）的发生率与既往相比也基本一致：中性粒细胞减少症的发生率分别为73.8%和4.7%；白细胞减少症分别为32.5%和1.6%；肝胆毒性分别为26.6%和17.2%；QT间期延长分别为10.5%和0.8%；间质性肺病/非感染性肺炎分别为3.4%和0.8%。
结论
中位随访近6年时间，MONALEESA-3研究RIB+FUL 1L治疗的探索性分析报告了迄今为止ABC III期临床研究中1L人群的最长mOS（67.6个月），死亡风险相对降低33%。研究结果还显示，RIB延长了患者的PFS2、CFS和TTC，这证明了RIB在研究治疗之外的获益。而且令人惊喜的是，RIB的OS获益随着随访的延长可以继续维持，进一步巩固了RIB在HR+/HER2− ABC中的1L治疗地位。
专家点评
《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年，我国恶性肿瘤的五年生存率提高15%。而最新调查数据显示，我国乳腺癌患者的五年生存率与国外尚有一定差距。要实现这个目标，需要切实改善乳腺癌患者的预后，提高乳腺癌患者的生存率。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，在乳腺癌患者中的占比约为60%。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的问世打破了治疗僵局，已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。随着MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7等研究OS结果的发表，证实Ribociclib不仅能显著改善患者的PFS， 也能给患者带来显著的总生存获益。
MONALEESA-2研究入组了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，研究结果显示，与来曲唑（LET）相比，RIB+LET一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌可以显著改善OS（中位63.9个月 vs 51.4个月，HR=0.76，95%CI 0.63-0.93，P=0.004）。MONALEESA-7研究证实了RIB联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗可以显著改善绝经前乳腺癌患者的OS，RIB组的中位OS达到了58.7个月。MONALEESA-3研究结果表明，RIB+FUL治疗与PBO+FUL相比的仍然具有显著的OS获益(中位数为53.7个月 vs 41.5个月；HR=0.73；95%CI 0.59～0.90)。且无论在一线治疗亚组还是二线治疗亚组，RIB+FUL与PBO+FUL相比均显著延长生存。Ribociclib是迄今为止唯一一个在3个III期研究中均取得显著OS获益的CDK4/6抑制剂。
本次2022 ESMO BC大会上，MONALEESA-3研究再次更新1L人群研究数据，中位随访时间达到70.8个月，RIB组OS获益显著（mOS，67.6个月 vs 51.8个月；HR=0.67；95%CI 0.50-0.90）。研究结果还可见RIB在PFS2、CFS和TTC方面的延长，这证明了RIB在研究治疗之外的持续获益。进一步奠定了RIB在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的地位，此外，RIB在2L人群中也表现出持续的OS获益，为绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。
在临床实践中，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗首选，本次MONALESSA-3的1L最新数据的公布也为临床医生提供了新的证据支持，同时细分RIB+FUL方案的优势人群，实现晚期乳腺癌患者的临床获益最大化，这将引发HR+/HER2-晚期乳腺癌1L治疗的新思考。此外，对于AI辅助治疗中产生AI原发耐药，或者AI副反应较重的晚期乳腺癌患者，RIB+FUL可克服内分泌耐药，延长患者生存，或是此类患者的新选择。
需要强调的是，在既往含有CDK4/6抑制剂内分泌治疗的研究中，其安全性一直被临床医生所关注。在MONALEESA-3研究的最新数据中，一线RIB治疗中未观察到新的安全性信号，不良事件的发生率与MONALEESA-3的既往分析基本一致，由此可见RIB安全性良好。
MONALEESA-3研究将治疗后至首次化疗时间和无化疗存活时间作为研究终点进行了统计分析，进一步验证了RIB联合氟维司群对患者的价值。1L治疗中位OS达到67.6个月，彰显了RIB联合氟维司群在晚期乳腺癌中的疗效。MONLEESA系列研究也证实了无论患者的绝经状态或者内分泌治疗的药物，RIB都可以给HR+/HER2- ABC患者带来显著的总生存获益，也期待RIB能够尽早在中国获批，惠及更多中国乳腺癌患者！
Neven P, et al. Updated Overall Survival Results From the First-Line Population in the Phase III MONALEESA-3 Trial of Postmenopausal Patients With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Treated With Ribociclib + Fulvestrant. 2022 ESMO BC, LBA4.
MCC号KIS2205620有效期2023-05-09，资料过期，视同作废。
注：：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。
本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。
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