近年来，肝癌一线治疗药物选择可谓百花齐放，以“T+A”（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）为代表的靶免联合方案开启了肝癌治疗新时代。面对空前丰富的治疗选择，临床治疗中应如何进行正确决策？【肿瘤资讯】特别邀请到解放军第960医院的王宝成教授、北京大学肿瘤医院的钱红纲教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院的张明生教授、山东第一医科大学附属省立医院的胡锦华教授、浙江大学医学院附属第一医院的俞军教授、首都医科大学附属北京佑安医院的刘梅教授，以全新视角解读肝癌免疫治疗新进展，探讨肝癌免疫治疗应用面临的问题与困惑，展望肝癌免疫治疗未来发展方向。
访谈主题：免疫3.0时代，肝癌治疗的探索与思考
百花齐放带来“幸福的困惑”，联合治疗尚有更大提升空间
王宝成教授：近几年，在晚期肝细胞癌（HCC）领域，免疫和靶向治疗进展迅猛，新药新方案频出，尤其在一线治疗，多项改变临床实践的重要研究取得成功，使肝癌一线治疗选择空前丰富，您在进行一线治疗时，主要会基于哪些因素进行方案选择？您对肝癌一线系统治疗的未来又有哪些期待和顾虑？
张明生教授：在肝癌免疫治疗时代，一线治疗武器有了更多的选择，但也面临着更多的挑战，可谓“幸福的困惑”。在药物选择时，首先需考虑患者因素，其次是肿瘤因素，最后是治疗因素。所谓患者因素，包括患者的身体状况，有无肝炎、肝硬化及其他基础性疾病，经济承受能力等；肿瘤因素包括肿瘤大小，是否为多发结节，有无远处转移等，以帮助决策治疗组合的强度和适宜性；而治疗因素则侧重考虑治疗可能带来的不良反应。
当前各类治疗策略的循证医学证据均较充分，一线治疗孰优孰劣并非绝对，而更应考虑能否为后续二、三线治疗提供好的铺垫。单药治疗时代已经过去，联合治疗正当时，靶免联合、双免联合，以及介入、放疗等局部治疗与系统治疗的联合均值得进一步探索。当前一线治疗的各类组合中客观缓解率（ORR）多在20%左右，尚有很大的提升空间。
钱红纲教授：单药治疗有效率偏低，联合治疗为形势所趋。不同患者的治疗目标各不相同，观察指标亦不相同。以转化治疗为例，其更注重不同药物组合带来的ORR、无进展生存（PFS）和疾病控制率（DCR），以明确肿瘤缩小的时间窗口和治疗失败的可能概率。患者的耐受性和治疗的安全性也需考虑，由于一部分肝癌患者存在肝功能异常，其对药物疗效和安全性均有影响。对于不同组合的应用时间还需进一步探索，以明确何时疗效已达最大化、何时需改变治疗方案。此外，在数据解读时对不同研究进行横向比较实际上是不合理的，因为各项研究的基线水平、人群问题、患者病例数等并不相同，目前各类组合的头对头研究还缺少相应的数据，在横向比较时更应综合考虑。
免疫治疗已经成为肝癌系统治疗不可或缺的一部分，但对于免疫治疗的基础研究还比较局限，对其机制研究和剂量个性化等的研究仍较为缺乏。期待在免疫治疗新时代，可以将不同药物组合和各种联合治疗手段之间的关系研究透彻，亦如中药的“君臣佐使”，依据其本身机制对配伍及剂量变化有较为仔细的调整。
全程管理综合考虑，排兵布阵并非一成不变
王宝成教授：T+A方案已成为国内外指南一线首选推荐，目前还没有T+A一线治疗后的数据发表。随着靶免一线治疗的应用，您是如何进行一、二线治疗排兵布阵的？主要考虑哪些因素？
刘梅教授：不同地区、不同医院、不同科室对肝癌系统治疗方案的选择都有各自不同的角度，其一部分经验来自随机对照研究（RCT）数据，另一部分经验来自真实世界中各个专家实际经验的积累。对于一、二线治疗方案的选择，指南中虽有明确的推荐，但在实际工作中却没有绝对顺序，受到药物可及性、患者本身肝功能状态、药物疗效、药物不良反应、患者经济条件等因素的影响。通常对于初诊患者，医生会选择数据较好的一线治疗推荐，如T+A方案，作为优选方案。
王宝成教授：在对一、二线治疗进行综合布局时有一注意事项需与基层医院医生，特别是年轻医生进行共勉，即一定尽量避免适应证外推或是简单的药物置换。虽然目前生物类似药与原研药物相差不多，但在实际临床研究和真实世界数据中仍显示出不同药物之间在安全性和疗效上存在一些差别，此时简单进行适应证外推或药物置换，相关数据并不是很充分，存在一定的风险，因此需将相关政策与患者进行沟通后再行选择。
张明生教授：随着药物选择的增多以及患者生存期的延长，肝癌治疗的全程管理理念也愈发受到关注，但肝癌患者的总体生存期仍不太理想，在治疗决策时还需考虑患者的生存质量问题，强调个体化治疗。通常二线治疗的选择需以患者一线治疗后的具体情况进行考虑。IMbrave 251研究是一项在既往接受过T+A方案治疗的不可切除HCC患者中比较阿替利珠单抗联合仑伐替尼/索拉非尼与仑伐替尼单药或索拉非尼单药治疗的Ⅲ期、开放性、随机研究，为免疫治疗跨线治疗带来了很好的提示。总体而言，在治疗决策时应从患者角度出发，制定一个较为长远的目标为患者提供合理合规的用药选择。
免疫疗效评估“盲人摸象”，新标准建立尚任重道远
王宝成教授：定期的疗效评估是了解患者治疗效果的重要措施，也是临床实践中非常关注的问题，但免疫治疗作用机制有别于靶向治疗，存在特殊应答模式（假进展/超进展），以及具有持久应答的特点。在临床实践中，您是如何进行免疫治疗的疗效评估，您又是如何看待影像学检查和临床获益的关系？
钱红纲教授：当前的影像学评估确实面临很大挑战。RECIST标准约在2000年提出，而对于免疫治疗的疗效评估标准最早则在2009年提出，虽然该评估标准在目前有了一些改进，但总体而言并未能完全满足临床的需求。为更好地评估患者的整体治疗效果，或可借助人工智能，虽然可能无法甄别炎性细胞浸润，但至少在肿瘤大小的评估上可以更加准确。评估的目的是为了对患者的预后进行判断，对于疗效的评估并不应该仅仅局限于影像学评估；例如，在假进展或超进展的评估问题上，还可通过如循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）等血液学检测，或者组织学检测进行整体疗效的预判或早期评估。未来或可建立一种综合评估手段，不仅可以对免疫治疗的疗效进行评估，还可对靶向治疗、放疗等的疗效进行评估，即在整体框架下对于不同的治疗手段皆可进行细致评估。
王宝成教授：影像学评估确实存在一定局限性，特别是对于免疫治疗的特殊性无法囊括，需综合进行判断。人工智能在病理学读片、影像学读片上大有可为，特别是其评估价值。所谓“效不更方，无效必改”，在对肝癌患者进行免疫联合治疗时到底有没有效果，评估的价值很重要。
刘梅教授：通过影像学上的肿瘤大小其实很难分辨假进展与真实进展。基于经验而言，对于假进展的判断，可结合肿瘤标志物、患者的一般状态和临床表现，或是利用肝穿刺等综合手段进行判断；但对于超进展的判断可能存在较大问题，因为对于肝硬化基础上的肝癌很难通过穿刺或手术获取组织学病理标本，并且很多患者存在一些禁忌证。此外，发生超进展的患者疾病进展非常迅速，并且无法进行预测，不能及时行挽救治疗。针对免疫治疗的疗效评估，期待未来可以进行更多的研究以进一步探索。
IO+TKI组合仍受肯定，合理有效搭配还需进一步探索
王宝成教授：IMbrave 150和COSMIC-312为代表的靶免组合显示出不同的研究结果，您认为不同的靶向药物（抗VEGF/TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗是否会有明显的治疗结果差别？COSMIC-312研究是否会改变您对IO+TKI的预期？
俞军教授：IMbrave 150研究非常好的疗效数据，特别是中国人群的OS可超过24个月，这为肝胆外科医生在晚期肝癌的治疗上提供了强大的信心和强有力的武器。而近期的COSMIC-312 研究，其主要研究终点PFS显示联合治疗有显著获益，而OS无显著差异，这让人倍感震惊。究其原因，可能与抗VEGF和TKI机制上的差异、入组人群不同等因素相关。总而言之，COSMIC-312研究其仅仅代表卡博替尼与阿替利珠单抗并非是一个最佳拍档，没有达到T+A这么好的效果，在临床用药中还需集思广益，开阔眼界，因为实际的真实的世界跟我们在临床实验还是有一定的差别。
胡锦华教授：就肝癌而言，不同分期的分子机制各不相同，因而导致的临床问题也极为复杂。IMbrave 150和COSMIC-312研究结果的不同或与以下因素相关：一是不同靶向药物的作用位点、位点数量、药理作用等存在不同。二是不同免疫检查点抑制剂的理化特性、起效时间、药物不良反应等也存在不同。三是研究设计多与商业推动有关，当前的联合治疗方案并不一定就是临床疗效的最佳搭配，其与企业的商业布局相关。尽管COSMIC-312研究为阴性结果，但我对未来肝癌的综合治疗仍充满信心。
博采众长探索最优组合，大数据规范及分类治疗或将带来新改变
王宝成教授：RCT研究只能部分回答临床实践中的问题，肝癌的治疗强调多学科综合治疗，在肝癌治疗模式不断更新发展的时代，您认为目前肝癌治疗中未被满足的需求有哪些？如何将现有治疗手段有机结合实现患者获益最大化？
胡锦华教授：目前肝癌治疗仍存在未被满足的治疗需求，对其未来研究方向第一步可以继续探索靶免联合的优化方案。当前T+A组合是较好的治疗方案，其全球人群ORR数据为35%，中国人群ORR为30%，实属难能可贵，期待后续的进一步探索。其二，明确实际需求和研究方向，不同分期有着更合理的搭配方案，目前研究较为火热的有转化降期、桥接治疗、局部与全身治疗的联合等。其三，在后靶免时代，免疫检查点抑制剂不仅有PD-1/PD-L1抑制剂，还有针对CTLA-4、LAG-3、TIM-3等靶点的抑制剂，相信新型免疫治疗药物将带来更多治疗选择。
俞军教授：肝癌的治疗不应局限于肿瘤的治疗，还要关注肝脏基础疾病的治疗，关注患者的生活质量。MDT诊疗是综合各家所长，将“十八般武艺”进行优化组合的治疗模式。我们不应将思路局限于自己的专业领域，而应博采众长，为患者制定最优组合，实现最大化获益。除外药物的不断研发与优化，我们还应该将治疗关口进行前移，做好早期筛查，早期发现，这是肝癌综合治疗的重要部分。在提高治疗疗效方面，外科医生更加关注转化治疗与辅助治疗。对于肝癌的转化治疗，目前已有相关指南和共识的指导；而辅助治疗目前尚处于探索阶段，像系统治疗，靶向的仑伐替尼、索拉非尼，靶免的T+A方案，都还没有真正的进入到术后辅助治疗的推荐中去，所以也是非常期待有利的循证医学证据来证实术后辅助治疗的切实获益。
王宝成教授：当前治疗肝癌的手段可谓五花八门，除外手术切除，还有化疗、靶向、免疫治疗，以及介入、放疗、消融等局部治疗，我们希望可以通过大数据对各类治疗方法进行规范，找出切实提高患者生存获益的方法。目前对于肝癌的分类治疗还比较欠缺，换言之，我们对肝癌的了解还比较混沌。希望未来可以对肝癌进一步细分，并针对不同的分类采取不同的治疗方法，可能将使肝癌治疗提高到一个新的阶段。
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