为传递食管癌最新研究进展，全面提升食管癌诊疗水平，上海罗氏制药有限公司与良医汇共同搭建“罗享先锋-三星汇”专栏，为中国食管癌专家提供探讨食管癌诊疗新策略、研究新方向的学术交流平台。栏目首期邀请到复旦大学附属中山医院刘天舒教授、郑州大学第一附属医院王峰教授、北京大学肿瘤医院鲁智豪教授共聚线上，共同盘点食管癌一线免疫治疗进展和探索方向，呈现一场异常丰盛的学术大餐。
开场致辞
图1.刘天舒教授
会议伊始，刘天舒教授致辞，表示“罗享先锋”主题集中于食管癌的诊疗。随着免疫治疗的到来，食管癌治疗进步巨大，为患者的治疗增添了有力工具。然而这些进步依旧远远不能满足临床需求，需要不断继续突破，因此，TIGIT抑制剂等二代免疫药物应运而生，并出现多种新型联合治疗方案。首期“罗享先锋”请到两位肿瘤内科界教授，共同探讨食管癌一线免疫治疗研究。
免疫在食管癌一线治疗中的地位建立
王峰教授系统梳理了免疫在食管癌一线治疗中的发展。《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》充分结合治疗进展和中国国情，2022年将免疫联合化疗写入一线治疗Ⅰ级推荐。帕博利珠单抗及卡瑞利珠单抗联合化疗方案在中国获批食管癌一线治疗适应证，作为Ⅰ级推荐。信迪利单抗联合化疗、特瑞普利单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合化疗及联合伊匹木单抗方案，作为Ⅱ级推荐。
KEYNOTE-590研究结果出炉后，NCCN指南在2020年就将帕博利珠单抗联合化疗写入指南。基于CheckMate 649研究，指南将纳武利尤单抗联合化疗列为食管腺癌的优先推荐。HER2阳性食管腺癌中， KEYNOTE-811研究的中期分析显示帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗近期有效率超过70%，因此指南将其作为HER2阳性食管腺癌推荐方案。
KEYNOTE-590研究和CheckMate-648研究都是免疫联合FP方案，单纯化疗有效率不足30%，联合免疫之后有15%左右的提升，总生存（OS）具有显著获益。中国的ESCORT-1st、JUPITER-06研究使用免疫联合TP，ORIENT-15联合TP/FP方案。相较于TP方案，免疫联合TP方案的客观缓解率（ORR）进一步提高，联合免疫后ORR都超过了60%。
KEYNOTE-590是第一项获得阳性结果的食管癌一线治疗III期研究。结果显示意向治疗（ITT）人群、CPS≥10人群和鳞癌患者均有获益。免疫联合方案的无进展生存期（PFS）也优于单纯化疗。生物标志物分析显示PD-L1表达能够筛选出获益人群。研究入组了部分中国患者，中位OS 10.5个月 vs 8个月，低于全球数据，但是相对获益明显，所以国家药品监督管理局（NMPA）批准该免疫联合方案用于不论PD-L1表达的晚期食管癌患者一线治疗。
CheckMate-648研究同样采用FP方案，主要终点是PD-L1≥1%患者的PFS和OS。免疫联合化疗使整体人群中位OS提升2.5个月，PD-L1≥1%患者改善6.3个月，且PD-L1≥1%患者中位PFS也有2.5个月的获益。研究还引入双免疫治疗组，全体人群中位OS提升2.1个月，PD-L1≥1%患者具有4.6个月的生存获益。但是OS生存曲线有交叉，初期联合短程化疗是否可弥补双免疫治疗的不足值得探索。双免疫ORR仅为28%，但是反应患者的获益持续时间达到11.1个月，所以应进一步筛选免疫获益人群。
ESCORT-1st研究探索了卡瑞利珠单抗联合TP方案对比安慰剂+化疗在食管鳞癌（ESCC）患者中的OS和PFS，结果显示总体人群中位OS延长3.3个月，死亡风险降低30%，PFS也达到主要研究终点，目前方案已经获批食管癌一线治疗适应证。ORIENT-15研究采用TP方案为主的化疗方案，结果显示，免疫联合化疗相较安慰剂+化疗在 ITT人群中的中位OS改善4.6个月，死亡风险降低37%。JUPITER-06研究显示特瑞普利单抗联合TP方案较安慰剂+化疗使整体人群中位OS延长6个月。
5项大型随机对照研究相继取得了阳性结果，PD-1单抗联合化疗成为食管癌新型一线治疗标准。不同化疗方案，不同人群获益不同。未来还需要继续探索优势人群的筛选和免疫耐药的问题。
免疫在食管癌一线治疗中的未来探索方向
鲁智豪教授展望了免疫在食管癌一线治疗的未来方向。一线联合免疫治疗方面，TIGIT抑制剂备受关注。TIGIT和CD226是一对PVR共受体，其中TIGIT是抑制性受体，CD226是激活性受体。TIGIT可通过抑制T细胞和NK细胞关闭免疫应答。同时阻断PD-L1和TIGIT可重启抗肿瘤免疫效应，发挥协同作用。
多种肿瘤包括食管癌患者的肿瘤浸润性T细胞通常同时表达TIGIT和PD-1。IB期GO30103研究探索TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1抗体阿替利珠单抗在食管癌中的初步抗肿瘤活性，研究包括21例食管癌患者。入组未经免疫治疗的患者，既往接受过二线/三线治疗患者占71%，对组织学类型和PD-L1状态无要求。安全性方面，1例（5%）患者发生3~4级治疗相关不良事件（TRAE），免疫介导AE发生率57%，主要为实验室检查异常，未发现新的不良反应。抗肿瘤活性方面，确认的ORR是28%，而鳞癌患者的ORR超过40%。研究显示Tiragolumab联合Atezolizumab方案耐受性良好，AE以1~2级为主，ESCC中抗肿瘤活性似乎更高，疗效和PD-L1状态无关。基于此，后续开展了SKYSCRAPER 08 Ⅲ期研究。此研究是Atezolizumab与Tiragolumab联合紫杉醇和顺铂对比紫杉醇与顺铂用于不可切除的局部晚期、不可切除的复发性或转移性食管鳞癌患者一线治疗的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究。研究入组不可切除局晚期或复发转移性ESCC患者1：1随机接受Tiragolumab+阿替利珠单抗+TP或安慰剂+TP治疗，根据PD-L1表达和既往治疗进行分层。已经结束入组，目前感受到的安全性较好，与化疗联合PD-1抑制剂相比没有明显不良反应增加，期待揭盲后的疗效与安全性数据。
一线免疫联合化疗的基础上还可以联合抗血管生成药物仑伐替尼。LEAP-014研究已经启动，旨在探索KEYNOTE-590标准治疗基础上增加仑伐替尼是否可带来额外生存获益。
免疫治疗在联合化疗基础上，联合TIGIT抑制剂、抗血管生成药物和CTLA-4抑制剂等的治疗模式都需要进一步探索，筛选各种模式的长期获益人群。
大咖论道
免疫联合化疗改变了食管癌一线治疗模式，现有的研究中化疗方案不尽相同，您觉得其中化疗药物应该如何去选择？
王峰教授：目前观察到了免疫联合不同化疗方案具有不同疗效的现象，但是其背后的本质还不清楚。TP方案联合免疫治疗的近期有效率和OS数据均优于FP方案。有基础研究显示化疗药物促进抗原释放的能力不同，免疫原性死亡触发的抗原呈递或者T细胞活化能力不同，可能是由于不同药物的作用机制导致和免疫联合后出现了疗效差异。未来通过临床试验筛选出适合和免疫药物搭档的方案是肿瘤内科医生的重要任务，并需要更为明确地阐明机制。
鲁智豪教授：尽管缺乏头对头研究，但是在中国人群的免疫联合化疗方案中，TP方案疗效数据似乎优于FP方案。我们的一项食管癌一线治疗研究中，西妥昔单抗联合TP取得了PFS的显著获益，而欧美国家的数据中，西妥昔单抗联合FP方案未取得差异。可能TP方案在诱导免疫反应方面要优于FP方案，但是仅限于中国人群。在KEYNOTE-590研究中，日本患者接受PD-1单抗联合FP方案的中位OS可达到17个月以上，而中国患者仅为10个月左右，因此不同地域多方面细节差异可导致疗效和AE等方面差别，设计临床方案时要充分考虑各个人群的差异。
刘天舒教授：这个问题确实很难回答。化疗药物对免疫微环境必定有影响，但是在免疫环境较为活跃如CPS评分高的食管癌患者中，化疗药物的权重未必很大。此外，精细化处理对于疗效的保证十分重要，包括患者的营养状况、一般状况、并发症处理等，都可能影响患者的结局。
王峰教授：目前免疫联合化疗的OS没有超过18个月，疗效数据依旧不足，不应该满足于目前的治疗水平，如何进一步优化疗效是主要的探索方向。这些研究显示不同人群对免疫联合化疗的治疗反应不同，中西方人群在发病机制上可能存在不同，发病机制又引起了肿瘤微环境的不同，最终导致患者对免疫治疗反应的差异，这些机制有待进一步深究。中国ESCC患者是否应首选TP方案还需要头对头的临床试验证实。免疫联合化疗方案还需要进一步优化，需要探索联合有限周期化疗对于免疫优势人群是否已经足够，因此分层管理也是一个方向，适合免疫治疗的患者更多暴露于免疫治疗，需要联合化疗进行免疫调节的患者进行免疫联合化疗方案的治疗。此外，免疫治疗已经获批食管癌一线和二线治疗适应证，其应用的最佳情境尚无明确数据，免疫治疗是否以及如何跨线应用也需要临床试验来证实。最后，免疫治疗的原发和继发性耐药问题依旧需要不断探索。
鲁智豪教授：第一，免疫联合化疗一线治疗取得了巨大成功，整体70%的有效率如何转化为更长的生存时间还需要研究。免疫治疗联合其它免疫疗法或抗血管生成药物使得疾病控制的时间更为持久是特别值得关注的问题。第二，食管癌的肿瘤异质性非常强，原发灶和转移灶对治疗的反应不一致，需要明确应对策略，将食管癌的全程管理精细化。
刘天舒教授：一线免疫治疗时还有和其它手段结合或者序贯的问题。例如放疗，对于治疗效果良好的寡转移患者行放疗是否可达到疾病控制时间的延长、最佳放疗时机为何时，这些问题还令人困惑，需要考虑多种因素。所以针对不同的转移部位可能需要进行治疗模式分层。
您如何看待双免疫（PD-L1联合TIGIT）在食管癌一线治疗的应用前景？
刘天舒教授：关注免疫药物疗效的同时，也要关注到其安全性，因而提出精准免疫的概念。尽管已经进入到免疫治疗新时代，但是依旧需要区分免疫获益人群，进行分层治疗。目前PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂、抗血管生成药物和EGFR靶向药物的探索都在进行，最佳免疫搭档有待明确。另外“去化疗”方案获益人群有限，低剂量化疗的作用也是摆在面前的问题。
鲁智豪教授：TIGIT靶点确实带来了很大希望。从理论上说，联合TIGIT和PD-L1抑制剂可以更好地激活T细胞活性，抑制、清除Treg细胞，SKYSCRAPER 08研究结果或将带来非常确切的证据。但是对于免疫荒漠型微环境，联合TIGIT抑制剂是否有效无法判断。所以联合TIGIT抑制剂具有良好前景，目前看安全性良好，有望扩大获益人群，但是无法解决所有问题。TIGIT和PD-L1抑制剂联合方案也需要筛选人群，这是未来需要探索的方向。
王峰教授：TIGIT抑制剂联合治疗的IB期临床试验疗效可观，但是还需要Ⅲ期研究来证实。由于免疫微环境太过复杂，免疫调节细胞多样，仅抑制2个靶点依旧不足，但是过多靶点的作用也可能导致免疫过度激活，AE无法耐受。所以未来需要寻求有限范围内的免疫激活，在疗效提高的同时，尽量降低非特异性免疫激活。因此未来精准免疫及靶向免疫将是重要方向。
第一期“罗享先锋-三星汇”中，3位专家对目前晚期食管癌的一线免疫治疗数据、临床中尚未满足的需要和未来发展方向展开酣畅淋漓的讨论，为食管癌诊疗水平的提高和对未来方向的思考带来宝贵启示。“罗享先锋-三星汇”将继续邀请业界大咖探讨临床热点问题，分享重要经验，敬请继续关注。
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