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【JCO】II期CheckPAC研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗+SBRT对难治性mPC安全有效

2022年05月05日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

转移性胰腺癌（mPC）进展快、侵袭性强，治疗极具挑战性。标准一线治疗的中位总生存（OS）<1年，伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙二线治疗的中位OS为6.1个月。mPC患者迫切需要新的治疗策略。

这项研究评估了纳武利尤单抗±伊匹木单抗+立体定向体部放疗（SBRT）治疗难治性mPC的临床获益和安全性，结果表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗+SBRT对难治性mPC具有良好的安全性和抗肿瘤活性，同时还显示炎症状态和炎症相关细胞因子动力学有可能作为mPC预后标志物。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）仅对微卫星不稳定或错配修复缺陷胰腺癌（PC）有治疗获益，免疫原性低是mPC免疫治疗反应差的原因之一。新证据表明，放疗（RT）可通过促进危险模式信号调节抗肿瘤免疫反应，促进放疗部位内外的T细胞招募活化，因此ICIs+RT治疗可能获得更好的肿瘤缓解。

研究方法

难治性mPC 1:1随机分配至15Gy SBRT+纳武利尤单抗组或15Gy SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗组，按一般状态分层。主要终点是临床获益率（CBR），定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定患者百分比。二组均采用II期Simon两阶段优化设计，根据CBR决定是否进行第二阶段研究。次要终点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存和OS。探索性分析与获益相关的标志物。

研究结果

SBRT+纳武利尤单抗组41例患者，SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗组43例患者，至少接受一剂治疗，CBR分别为17.1%（8.0-30.6）和37.2%（24.0-52.1）。1例SBRT+纳武利尤单抗组患者PR，持续4.6个月。6例SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者PR，中位缓解持续时间5.4个月（4.2至未达到）（表1）。二组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）患者出现≥3级治疗相关不良事件。PDL-1表达（TPS或CPS）≥1%与临床获益无关。治疗后IL-6、IL-8和CRP降低与OS改善相关。

表1 二组的疗效数据汇总

讨论

这项研究首次前瞻性的证明了15Gy SBRT+纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗难治性mPC的获益和安全性。SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗组37.2%患者（95% CI，24.0-52.1）临床获益，满足有效性标准，6例（14%）患者PR，5例得到证实，中位缓解持续时间5.4个月，表明部分mPC的治疗获益持久。

既往有研究显示，25例PC纳武利尤单抗+伊匹木单抗+8Gy×3分割治疗，疾病控制率20%，ORR为12%，1例完全缓解；39例mPC度伐利尤单抗± tremelimumab+SBRT 8Gy×1或5Gy×5分割治疗的缓解率5.1%。上述研究和这项研究数据表明，免疫治疗中增加RT所产生的全身作用并不常见。尽管临床前数据表明局部RT可能促进CD81依赖性免疫反应，但这项研究中只有少数患者治疗后出现T细胞反应，因此不能得出明确结论。这项研究显示增加伊匹木单抗后的治疗反应不同：与SBRT+纳武利尤单抗相比，SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗mPC的缓解比例更高，由于样本量小无法进行更多分析。虽然肝转移能降低全身免疫效应，但肝定向RT+免疫治疗可调节肝脏免疫耐受并促进T细胞免疫，同样因样本量小不能得出明确结论。

这项研究中二组患者都显示出良好的安全性，3/4级事件均为ICIs预期事件，表明SBRT+纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案可作进一步探索，无需特别关注安全性问题。

这项研究还分析了血液和组织的预后预测标志物。与其他研究相似，整体人群的PD-L1表达较少，但CPS阳性患者多于TPS阳性患者，PD-L1表达与临床结果间无相关性。治疗后8周，血清IL-6、IL-8和CRP水平升高与较差生存相关，提示炎症状态和炎症相关细胞因子动力学作为PC预后标志物的相关性，可能与SBRT或PD-1阻断相关。

参考文献

Chen IM, Johansen JS, Theile S, et al. Randomized Phase II Study of Nivolumab With or Without Ipilimumab Combined With Stereotactic Body Radiotherapy for Refractory Metastatic Pancreatic Cancer (CheckPAC) . J Clin Oncol. 2022;JCO2102511. doi:10.1200/JCO.21.02511

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree