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【CDK4/6i学院】强势逆转！CDK4/6i一线治疗HR+/HER2-仅骨转移乳腺癌患者疗效显著！PFS超过30个月！

2022年04月27日

病例分享：江苏省人民医院黄香教授

病例点评：江苏省人民医院殷咏梅教授

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CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，已经成为患者一线治疗首选。目前，随着多项临床研究及真实世界研究的公布，研究证实靶向CDK4/6的抑制剂哌柏西利无论在内脏转移、仅骨/软组织转移、内分泌敏感、继发内分泌耐药等各个亚组均实现了获益。本文将分享一例初诊为HR+/HER2-局晚期乳腺癌患者，手术及辅助内分泌治疗后出现单纯骨转移病灶，一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗疗效卓越，无进展生存期（PFS）长达30个月，并仍在持续获益中，再次力证了CDK4/6抑制剂一线治疗的优选地位。

病例介绍

黄香

副教授，副主任医师

南京医科大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员
中国女医师协会乳腺研究中心青年副主任委员
长江学术带乳腺联盟委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向专委会秘书长
加州大学洛杉矶分校访问学者

基本情况

患者，女，56岁。

主诉：右乳癌术后5年余，骨转移3年余。

既往史、个人史、家族史无特殊。

诊疗经过

2016.03.28 彩色多普勒：右侧乳腺9点钟方向低回声结节，大小约20*16mm，BI-RADS 4C类。

钼靶摄片：右乳外上肿块，大小约范围约2.6*2cm，考虑BI-RADS 4（4c）。

乳腺MR：右乳12点及9点异常强化灶，范围约1.5*1.6*0.6cm，0.8*0.8*0.4cm，BI-RADS 4（A）。右侧腋下未见肿大淋巴结。

胸腹部CT：右乳包块伴钙化，余无明显异常。

2016.03.30行右侧乳腺肿物穿刺：浸润性癌，部分具有印戒样特征。

免疫组化示：浸润性癌ER（约80% 2+），PR（-），Her-2（++），Ki-67（约15%+），CK5/6（-），E-cad（-），P120（细胞浆+），GATA3（+），CDX-2（-），Villin（-），结合HE切片，本例诊断为浸润性小叶癌。

FISH检测结果示：Her-2基因无扩增。

2016.04于我院行“右乳腺癌改良根治术+前哨淋巴结活检”。

术后病理示：（右乳）浸润性小叶癌，肿瘤大小3*2.5*1.7cm，未见侵犯神经及脉管癌栓，乳头及基底未见癌残留，前哨淋巴结4枚未见癌转移；

免疫组化示：(右乳）肿瘤细胞：ER（＞90% 3+），PR（-），Her-2（-），Ki-67（热点区约20%+），CK5/6（-），P53（散+）。

术后分型分期：HR+、HER2-，IIA期 (pT2N0M0 )

2016.04术后行EC-T方案辅助治疗共8周期。
2016.10起行他莫昔芬内分泌辅助治疗，并定期复查。

2018.10.06复查MR示：L5椎体内异常信号，符合转移瘤（图1）；腰椎CT平扫示：L5椎体内片状低密度影，病灶范围增大，密度有所增高，考虑转移瘤可能。

图1. 腰椎MR

一线治疗

2018.10 ~ 2021.05，采用“哌柏西利+依西美坦+OFS”治疗。

疗效评价：SD；PFS 30个月。治疗过程中未出现严重的不良反应，也并未出现因不良反应导致的剂量降低和停止治疗，总体耐受性良好。

图2.一线治疗前后腰椎MR

二线治疗

2021.05复查CT示：左侧髋臼两枚异常信号，较前新发，考虑转移，余较前相仿。
2021.05鉴于CDK4/6抑制剂一线治疗疗效显著，目前仅局部骨新发病灶，遂予“CDK4/6抑制剂+氟维司群+OFS”内分泌治疗。

2021.11疗效评价：SD。

专家点评

殷咏梅

教授、主任医师、博导

江苏省人民医院妇幼分院副院长

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

北京希思科基金会副理事长

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

这是一例HR+/HER2- 绝经前乳腺癌骨转移患者。患者初次诊断时即处于局部晚期，接受了手术、辅助化放疗和内分泌治疗。在内分泌辅助治疗2年后，患者疾病复发，出现骨转移病灶，遂选择卵巢功能抑制（OFS）联合CDK4/6抑制剂和AI一线治疗，治疗过程中疗效评估SD，直到2021年5月，PFS超过30个月，获得显著获益。而后患者再次出现局部骨新发病灶，改为CDK4/6抑制剂+氟维司群+OFS二线治疗，至今仍在持续获益中。

1.哌柏西利治疗仅有骨转移/非内脏转移患者优势显著，更胜一筹

晚期乳腺癌中，骨是癌转移的最常见部位，发生率约70％ ^[1]。骨转移引起的常见并发症如骨痛、高钙血症、骨折、脊髓压迫等，严重影响了患者的生活，甚至危及患者生命。PALOMA-2研究^[2]是探索哌柏西利联合来曲唑治疗绝经后ER+/HER2-ABC患者的Ⅲ期研究。该研究的亚组分析显示无论是否具有内脏转移和骨转移，联合治疗组均可为患者带来广泛获益，其中仅骨转移患者的获益更为显著。数据显示，仅骨转移患者联合治疗组和对照组的中位PFS分别是36.2个月 vs 11.2个月（HR=0.41，P＜0.0001），疾病进展风险降低59%。此外，哌柏西利的真实世界研究亦力证了其对于仅骨转移患者的优越疗效。一项真实世界研究的亚组分析^[3]显示，哌柏西利可降低仅有骨转移患者28%的死亡风险（HR=0.72）。

但是，并非所有CDK4/6抑制剂均可为仅骨转移患者带来显著获益。一项荟萃分析纳入了3种CDK4/6抑制剂一线治疗的6项临床研究，其分析结果显示，在所有CDK4/6抑制剂中，仅哌柏西利+AI治疗可显著改善仅骨转移患者的PFS，而Ribociclib或阿贝西利联合AI治疗仅骨转移患者的PFS则与氟维司群为基础的治疗方案获益无差异^[4]。另外，在MONARCH-3研究中，阿贝西利在仅骨转移患者中获益不明确^[5]，MONARCH-2研究中，阿贝西利也未给此类患者带来OS改善^[6]。因此，上述研究进一步反映了哌柏西利在治疗仅骨转移患者的作用更胜一筹，处于优选地位。当前病例中，患者仅有骨转移，接受一线哌柏西利联合OFS及内分泌治疗后PFS长达30个月，再次夯实了哌柏西利的疗效数据。

2.强势逆转，安全可控，哌柏西利为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供治疗优选

任何一种治疗方案在验证有效性同时，必须关注其临床安全性，尤其用于进展期疾病治疗时，维持患者生活质量，尽量减低毒性是治疗首要原则，因此CDK4/6抑制剂单药和与其他药物联合治疗时的长短期毒性一直是大家关注的焦点。在3种CDK4/6抑制剂中，哌柏西利不良反应单一且易于管理，主要不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少^[2]，但CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，其可以引起细胞周期阻滞，但并不导致细胞凋亡，停药后骨髓细胞可以恢复增殖，所以中性粒细胞减少是可逆的，不会显著影响患者的生活质量。另外，哌柏西利无腹泻等可主观感知的不良事件，患者生活质量和治疗依从性可最大保持，保证了治疗和获益的持续。然而，阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，对患者的生活质量有不良影响，该不良反应的管理亟需重视。此外，阿贝西利及其他CDK4/6抑制剂还可导致深静脉血栓栓塞等不良事件，甚至增加心脏毒性及肝毒性风险，治疗周期中需增加心电图和肝功能检测，患者治疗依从性及耐受性较差。

结合本例患者，患者为绝经前女性，治疗过程中需要特别关注患者的用药安全，而本患者在一线哌柏西利联合AI治疗的方案中，未出现严重的不良反应，总体耐受性良好且获得了PFS长达30个月的优异疗效，再次夯实了哌柏西利的长期安全性数据。

总而言之，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线使用哌柏西利联合内分泌治疗能够获得更好的疗效，更长的缓解时间，基于此，同种治疗方式在二线治疗的有效率也会大大提高。此例患者在经哌柏西利+依西美坦+OFS一线治疗后PFS超过30个月，之后出现局部骨新发病灶，二线治疗继续使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，目前仍在继续获益中。因此，临床中我们应当将“好药用在前面”，并且在延长生存时间的同时，关注患者生活质量的提升，使患者最终实现治愈。

参考文献

[1] Fornetti J, et al. Understanding the Bone in Cancer Metastasis. J Bone Miner Res. 2018;33(12):2099-113.

[2] Rugu HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.

[3] DeMichelel A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23(1):37.

[4] Toss A, et al. First-Line Treatment for Endocrine-Sensitive Bone-Only Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Breast Cancer. 2019;19(6):e701-e716.

[5] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[6] Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.

责任编辑：Una
排版编辑：YJK