2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib（MRTX849）递交的新药上市申请，用于治疗携带KRASG12C突变的经治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。预计FDA将在12月14日给出评审意见，如果顺利通过的话，NSCLC患者有望迎来第二款KRASG12C抑制剂。本期我们特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授从KRAS靶向药Adagrasib的药物特性和研究结果出发，解读KRAS靶向治疗探索之路。
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委
KRAS是最早发现的致癌突变，成药之路却满布荆棘
KRAS基因的全名是Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，即“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。早在上世纪60年代就被Kirsten等人发现并命名。
KRAS作为癌症中最常发生突变的癌基因之一，其突变在大约85%的肿瘤中被发现，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中最常见，突变发生率分别为90%、43%和35%。此外，KRAS突变也在甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌等多种其他肿瘤中被发现[1]。KRAS突变率在不同的瘤种中不同，在不同的人种间也存在差异。在NSCLC中，西方人群KRAS突变率为27%[2]，中国人群中KRAS突变率为9.8%[3]。
在KRAS突变中，超过99%的突变发生在G12、G13、Q61位点上。其中KRASG12C突变是G12突变中最常见的突变之一，其第12位密码子的甘氨酸突变为半胱氨酸，从而使KRAS维持在激活状态，持续激活下游信号通路，导致癌症发生。G12C突变在肺癌中最为常见（Fig.1）[4]。
Fig.1 几种主要癌症中的KRAS突变类型
然而令人遗憾的是，在过去的几十年里，科学家们从直接抑制KRAS、间接靶向KRAS和针对活性功能域等多个方向进行的药物研发相继失败，这是由于直接抑制KRAS的毒副作用及间接靶向的低亲和性。同时，由于KRAS和GTP/GDP的亲和力达到皮摩尔级别（达到了ATP的1000倍以上），导致开发竞争性抑制剂的难度直线上升。此外，KRAS蛋白表面呈光滑的球形结构，缺乏小分子结合口袋，给小分子药物的研发造成巨大困难。为此学界曾悲观地认为KRAS是一种不可成药（undruggable）的“癌症靶点”。
KRASG12C不可逆共价抑制剂一马当先，开启KRAS小分子靶向之路
有研究人员在KRASG12C突变后的蛋白结构上发现了一个未知的变构开关口袋——Switch II Pocket(S-IIP)。S-IIP的位置靠近KRASG12C发生突变的第12位密码子的甘氨酸残基[5]。这个口袋的发现让研究人员兴奋不已，本以为“不可成药”的KRAS抑制剂，居然在KRASG12C处峰回路转、柳暗花明。
此后，Shokat等人发现了能结合浅口袋S-IIP的小分子[5]，这种小分子在KRASG12C与GDP结合的非激活状态下，能和S-IIP共价结合，从而将KRAS锁定在非激活状态，抑制其相关信号通路。至此，研发 KRAS抑制剂的希望之火，彻底重燃。
Fig.2 KRASG12C抑制剂使KRAS保持非激活状态
改自：Herbst RS and Schlessinger J, Nature 2019, 575, 294-295.
随着人们发现了S-IIP及能与之结合的小分子，越来越多的小分子KRASG12C抑制剂如雨后春笋般出现。Amgen公司的Sotorasib是first-in-class的KRASG12C抑制剂，现在与之齐头并进的是MIRATI公司的Adagrasib，值得我们关注。
Adagrasib跻身第一梯队，即将获FDA批准
研究人员采用了基于结构的药物设计方法，优化有利的类药物性质，最终成功研发出MRTX849（Adagrasib）这一KRASG12C抑制剂。
Fig.3 MRTX849(Adagrasib)结构[6]
在KRASG12C细胞系和患者来源的异种移植物模型中，Adagrasib显示出其广泛的肿瘤抑制作用。Adagrasib在细胞的IC50为＜5nm，是一种强效的KRASG12C共价抑制剂。同时在KRASG12C突变型和野生型中，有高度选择性（＞1000×）。在所有KRASG12C突变的细胞模型中均表现出显著的抗肿瘤效果，并且具有剂量依赖性[7]。
研究人员同时还进行了联合治疗的探索。由于在细胞中可能存在一定程度的“通路冗余”，RTK的激活、KRAS依赖的旁路和细胞周期的遗传失调都可能会导致对Adagrasib的部分耐药性，但通过与靶向RTK、mTOR或细胞周期药物的联用，在几种肿瘤模型（包括Adagrasib难治性模型）中，均能有效缓解，出现显著的肿瘤消退。此外，针对KRAS上游的EGFR和SHP2阻断可以通过增强靶点修饰，更全面地阻断KRAS依赖性信号，从而进一步增强Adagrasib的抗肿瘤活性[7]。
在NSCLC患者中的I/IB研究中，研究人员进一步探索了Adagrasib的PK特性：
半衰期长达24小时，由于KRAS蛋白再合成的半衰期约为24小时，Adagrasib的长半衰期可能最大限度的抑制住KRAS蛋白。
表观分布容积Vz/F为527L，组织分布广泛，为未来开发多瘤种适应证提供了可能性。
相对平坦的血浆浓度-时间特性和低峰谷比（PTR）提示Adagrasib RP2D剂量下具有稳定的血浆浓度。
RP2D确定为600mg BID，平均最小血浆浓度超过了临床前最不敏感的异种移植模型中最大抗肿瘤疗效所需要的平均靶向浓度（1544ng/mL），该剂量保证了Adagrasib持续暴露于目标阈值之上，保证了临床上持续的抗肿瘤活性。
剂量依赖性PK以及初步的疗效数据均支持Adagrasib未来在单药或联合治疗中的开发策略。
在NSCLC患者的II期临床研究中，ORR为45%（23/51），DCR为96%（49/51），这一数据令人充满期待。同时该研究还显示了药物良好的安全性，TRAE主要是胃肠道疾病，包括腹泻、恶心或呕吐。这些TRAE一般级别较低，发生在治疗早期，通常可自行消退（偶尔进行预防）[8]。
Fig.4 Adagrasib II期临床有效性结果
基于之前的良好数据，2022年2月15日，美国国家食品药品监督管理局（FDA）已受理KRASG12C抑制剂Adagrasib用于治疗至少接受过一次全身治疗的KRASG12C突变型NSCLC患者的新药上市申请（NDA）。该药是继Sotorasib后又一值得期待的药物，有望为KRASG12C突变型NSCLC患者提供一种新的治疗选择。
KRAS突变型NSCLC患者预后差，临床治疗面临困境
目前在NSCLC患者中，大约有三成以上发生KRAS突变，并且KRAS突变的患者预后普遍更差。针对KRAS突变的NSCLC患者，标准一线治疗为化疗单药、免疫单药或两者联合治疗。在我国，经一线治疗的KRAS突变NSCLC患者，PFS和OS大致为4-6个月和24个月。化疗和免疫确实在一定程度上延长了患者的寿命，但在一线方案耐药后，目前的后线治疗手段却极其有限。多西他赛为NCCN和CSCO指南共同推荐的后线方案，用作二线治疗时，PFS和OS大致为4个月和12个月。目前缺少更好的二线治疗手段。
由于KRASG12C突变是NSCLC的不良预后因素，临床上也亟需针对KRASG12C突变型的靶向疗法。
Adagrasib有望成为KRASG12C突变型NSCLC患者二线标准治疗
作为先锋者，Adagrasib的研发方向是经过精心设计的。同时考虑到了高选择性和更好的药物特性。它的长半衰期很好地匹配了KRAS蛋白的合成周期，广泛的组织分布支持未来在多瘤种中进行开发探索，并且600mg BID的给药方式即可确保即使在非敏感细胞中，药物浓度也在阈值之上。
这些优势能不能在临床中看到呢？目前的数据看来确实不错，在患者前序都接受过化疗或免疫等治疗的情况下，依然有不错的ORR（45%）和DCR（96%）。除此以外，在CRC也显示出不错的疗效。同时Adagrasib对比多西他赛的确证性III期临床实验也在进行中，未来会有更确凿的证据来指导临床用药，值得期待。
更重要的是，Adagrasib已经递交FDA申请并获得受理，获批在即。在中国，再鼎医药参与了Adagrasib临床研究的开发，中国正在积极开展相应临床研究，我们非常希望能够尽快看到中国人群的数据。
Adagrasib在KRASG12C人群一线治疗探索稳步推进，前景可期
随着靶向治疗及免疫治疗的相继问世，我们对于KRAS突变NSCLC患者的治疗终于有了更多和更好的选择。然而更多悬而未决的问题接踵而至：存在共突变的KRAS患者的治疗该如何选择？未来KRAS突变患者的一线治疗模式是什么？
在KRASG12C突变人群中，共突变时有发生，在NSCLC中主要的共突变基因为STK11、KEAP1、TP53等。存在KRAS突变的NSCLC患者预后差，若伴随STK11和（或）KEAP1突变则预后更差。共突变患者接受免疫治疗的预后也差强人意，对于这部分患者需要更为有效的治疗方案。
根据KRYSTAL-1的亚组数据分析显示，SKT11共突变人群经过Adagrasib 600mg BID治疗后，ORR达到了64%，相比于无SKT11突变的KRASG12C患者的ORR仅为33%，获益大大优于全人群。这也给我们临床医生带来更多的期待，针对共突变患者，相比于免疫治疗，KRAS抑制剂或许是更优的选择。我们也关注到在KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药治疗KRASG12C与STK11共突变群体的一线治疗正在进行，期待相关数据的早日公布。
此外，还有多项研究正齐头并进地开展中。KRYSTAL-2、KRYSTAL-7、KRYSTAL-14正在进行，分别在一线探索了Adagrasib联合TNO-155（SHP2抑制剂）、Adagrasib单药或联合帕博丽珠单抗、Adagrasib联合BI 1701963（一种可阻断不受突变类型影响的SOS1泛KRAS抑制剂）的治疗模式。
早在2021年6月，中国再鼎医药就与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成战略合作，并且同步在中国开展多项临床研究，加快了Adagarsib在中国的上市步伐，期待这些研究能够提供更多的临床获益证据，早日获批，造福中国的广大肿瘤患者。
1.Kyaw Z Thein,Amadeo B Biter,et al. Therapeutics Targeting Mutant KRAS. Annu Rev Med.2021 Jan 27;72:349-364.
2.Liu.ASCO 2020.Abstract 9544.
3.Si-Yang Liu,Hao Sun,et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res.2020 Jun 25;8:22.
4.Amanda R Moore, Scott C Rosenberg, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552.
5.Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras (G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions.Nature 2013; 503: 548–51.
6.Jay B. Fell, John P. Fischer, et al. Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2020 Jul ;63(13):6679-6693.
7.Jill Hallin, Lars D Engstrom, et al. The KRAS G12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility of KRAS-Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discov. 2020 Jan;10(1):54-71.
8.G. Riely, S.I. Ou, I. Rybkin, et al. KRYSTAL-1: Activity and Preliminary Pharmacodynamic (PD) Analysis of Adagrasib (MRTX849) in Patients (Pts) With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRASG12C Mutation. ELCC, 2021, 99O_PR.
ZMCNNP20220419002
Expire Date 2023/04/19
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明
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