对于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）而言，手术是目前最主要的治疗手段。然而，术后仍有30%-55%的患者会复发和死亡，因此如何开展以手术为中心的综合治疗，降低术后复发转移，改善患者长期生存是学界的研究热点。
面对这一情况，近几年风头正劲的免疫治疗，率先交出了高分答卷。免疫新辅助III期临床研究CheckMate -816自去年开始便呈现“势如破竹”之态，主要研究终点病理完全缓解（pCR）和手术治疗结局数据在去年相继公布，结果相当亮眼。2022年，精彩继续：在刚刚结束的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，CheckMate -816的另一项主要研究终点——无事件生存期（EFS）数据发布，患者疾病复发、进展或死亡风险降低37%，同时总生存期显示出积极的早期获益趋势，患者长期生存值得期待。
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把握最佳时机，免疫新辅助展现独特抗肿瘤优势
肿瘤免疫治疗通过T细胞发挥抗肿瘤活性。而相关研究发现，其独特的作用机制在新辅助治疗阶段也显示出极大优势。
临床前研究证实，在小鼠模型中新辅助免疫治疗可显著增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）聚集，改善肿瘤抗原特异性T细胞反应，改善T细胞效应功能，并可诱导长期肿瘤特异性免疫记忆。
这一机制也在临床研究中得到证实，NEOSTAR研究中，接受3周期纳武利尤单抗±伊匹木单抗新辅助治疗的NSCLC患者中，术中发现肿瘤组织具有更多的CD3+T细胞、组织驻留CD8+和CD4+效应记忆T细胞浸润，可能新辅助免疫治疗诱导了外周T细胞克隆，细胞库增加。和辅助治疗相比，原发肿瘤的存在可能引起更强烈的T细胞反应，诱导更高水平的肿瘤抗原特异性T细胞，产生更为持续的效应T细胞库。因此，新辅助免疫治疗成为可切除NSCLC患者极具潜力的治疗方式。
CheckMate-816 EFS数据公布，免疫新辅助为可切除NSCLC患者带来显著获益
研究设计
CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗用于可切除NSCLC患者的疗效和安全性，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入新诊断可切除ⅠB（≥4 cm）~ⅢA期（AJCC-TNM 7th）NSCLC患者，排除已知EGFR/ALK基因异常患者，按分期（ⅠB-Ⅱ vs ⅢA）、PD-L1 (PD-L1≥1% vs ＜1%)表达和性别分层。患者1:1随机接受3疗程纳武利尤单抗联合化疗或3疗程单独化疗，在治疗后6周内手术，术后可选择进行辅助化疗±放疗。研究主要终点为盲态独立病理学审查委员会（BIPR）评估的pCR和盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的EFS。次要终点包括BIPR评估的主要病理缓解（MPR）、总生存（OS）及至死亡或远处转移时间。（图1）
图1 CheckMate-816研究设计
疾病复发、进展或死亡风险显著降低37%，纳武利尤单抗获益长续
CheckMate-816研究对EFS的定义为从随机分组到下列事件的时间，事件包括：任何疾病进展导致的手术无法进行、术后疾病进展或复发，未经手术的患者疾病进展、或因任何原因导致的死亡。EFS是新辅助治疗研究中全面综合的长期终点指标，也是新辅助临床研究可接受的研究终点。
研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的免疫新辅助治疗相比单独化疗可显著延长患者的EFS（31.6个月 vs 20.8个月），降低疾病进展、复发或死亡风险达37%（HR 0.63，P=0.0052）（图2）。结果证实，免疫新辅助治疗可显著改善患者的长期预后，并有望最终转化为OS获益：尽管目前生存数据尚不成熟，但已观察到免疫新辅助组相较化疗组的OS早期获益趋势。随访2年时，接受免疫新辅助治疗的患者生存率为83%，单用化疗组为71%（图3）。
图2 CheckMate-816 EFS结果
图3 CheckMate-816 OS结果
亚组分析结果显示，不论PD-L1表达、肿瘤分期或组织学分型，患者均有获益。
不论PD-L1是否表达患者均有获益，其中PD-L1阳性患者获益更多：
·PD-L1＞1%的患者中，两组pCR率分别是33% vs 2%，中位EFS分别是未达到（NR）vs 21.1个月（HR 0.41）；
·PD-L1≤1%的患者中，两组pCR率分别是17% vs 3%，中位EFS 21.5个月 vs 18.4个月（HR 0.85）（图4）。
ⅠB~ⅢA期患者均有获益，ⅢA期患者获益优势明显，但ⅠB~ⅢA期患者尚需更长时间的随访：
·ⅠB/Ⅱ期患者两组pCR率分别是26% vs 5%，中位EFS均未达到（HR 0.87）；
·ⅢA期患者两组pCR率分别是23% vs 1%，中位EFS 32个月 vs 16个月（HR 0.54）（图5）。
不论组织学类型，患者均有获益：
·鳞癌患者两组pCR率25% vs 4%，中位EFS 31个月 vs 23个月（HR 0.77）；
·非鳞癌患者pCR率23% vs 0%，中位EFS NR vs 20个月（HR 0.50）（图6）。
图4 CheckMate-816基于PD-L1表达的EFS
图5 CheckMate-816基于肿瘤分期的EFS
图6 CheckMate-816基于组织学的EFS
pCR率提升近11倍，免疫新辅助近期病理终点优势突出
多项研究显示，pCR和主要病理反应（MPR）等近期终点与EFS和OS等长期终点具有显著相关性，是长期生存终点的可靠替代指标。CheckMate-816研究结果显示，免疫新辅助组和单独化疗组的pCR率分别是24.0% vs 2.2%（OR 13.94，P＜0.0001），提升近11倍（图7）。基于pCR状态的EFS探索性分析显示，pCR与EFS密切相关（图8），可见免疫新辅助的pCR显著提升为长期生存获益带来了病理学优势。期待这种优势延续，为患者带来更长期的总生存获益。
图7 CheckMate-816 pCR结果
图8 CheckMate-816 pCR与EFS的相关性
安全无虞，不妨碍手术可行性，未显著增加不良事件（AE）发生率
CheckMate-816研究中，免疫新辅助组和化疗组分别有83%和75%的患者接受了根治性手术，83%和78%患者达到R0切除，31%和24%患者达到影像学降期，肺叶切除术比例分别为77%和61%。因此，纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗不妨碍手术可行性，不会造成手术推迟、时间延长或并发症增加。
AE方面，纳武利尤单抗联合组和化疗组3~4级AE（34% vs 37%）、手术相关3~4级AE（11% vs 15%）、治疗相关死亡（0% vs 2%）发生率相似，未观察到新的安全性信号。免疫新辅助组免疫相关AE（irAE）主要为皮疹（9%）、甲状腺功能异常（6%）等，除了内分泌事件外均无需特殊处理。因此，纳武利尤单抗联合化疗保证了可靠的安全性特征，治疗易于耐受。
开启可切除NSCLC全新治疗模式
基于上述结果，CheckMate-816成为首个证实免疫治疗联合化疗用于可切除NSCLC的新辅助治疗取得阳性结果的Ⅲ期研究，主要终点双阳性兼具了短期和长期获益。研究开创了NSCLC免疫联合化疗新辅助治疗新模式，具有里程碑式的意义。
2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平。
至此，可切除NSCLC迎来全新治疗格局，有望为NSCLC患者带来更高治愈和持久生存机会。
探索未竟，拓耕不停
CheckMate-816研究证实了纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗可为可切除NSCLC患者带来显著获益，然而免疫新辅助治疗中还存在诸多未知。
目前多种新辅助免疫治疗模式正在积极探索中，新辅助免疫治疗的最佳模式有待明确。完成新辅助治疗达到和未达到pCR的患者如何选择辅助治疗，达到影像学完全缓解（CR）的患者是否具有免于手术的可能等均需要进一步探索。此外，肿瘤存在时进行免疫治疗有助于使得免疫反应最大化，而最佳治疗持续时间和手术时机需要明确。最后，既往免疫新辅助研究中对生物标志物进行了探索性分析，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、EGFR/ALK等驱动基因，基线克隆性T细胞群等对疗效的预测作用数据呈现异质性结果。因此，需要进一步甄别可以从新辅助免疫联合治疗中最大获益的人群，达到精准治疗目的。
期待继续完善对免疫新辅助最佳治疗模式、治疗时机和治疗人群的界定，为NSCLC患者带来更优治疗。
排版编辑：Kaela
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