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关于T790M和晚期非小细胞肺癌

2016年05月31日

来源：肿瘤资讯

随着靶向药物表皮生长因子抑制剂EGFR-TKIs的问世，非小细胞肺癌的治疗进入了靶向治疗时代。近10年来，靶向治疗无论在治疗有效率、延长生存期和改善患者的生活质量上，都取得了巨大的成功。尽管EGFR-TKIs药物初治可产生良好的肿瘤应答，但是这些患者经过9-14个月治疗后，会产生耐药，产生耐药的主要原因是EGFR基因T790M突变，而对EGFR-TKI继发耐药者中约50-60%出现T790M突变。由于甲硫氨酸M比苏氨酸T空间占位大，因此形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致一代EGFR-TKI不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对癌细胞的杀伤作用。

目前研究显示，T790M突变多与其他类型的EGFR基因突变共存，主要是EGFR 19 Del和L858R。T790M的出现是从无到有还是从少到多至今仍有争议。目前存在两种假说解释此现象，即获得性模式和选择性模式。获得性模式假说认为EGFR-TKI治疗前肿瘤细胞不存在de novo T790M，经过TKI治疗后细胞新发了T790M突变。选择性模式认为de novo T790M原本存在于极少数的肿瘤细胞中，使用EGFR-TKI治疗时选择性地清除了对药物敏感的细胞，耐药细胞即T790M阳性细胞存活下来并发生增殖，因此是经过药物选择后出现的。

研发针对T790M突变的小分子抑制剂是克服类似T790M耐药的潜在策略。国外多个制药公司和研究机构都在开展对T790M突变小分子抑制剂的研究，包括奥希替尼 (AZD9291), HM61713, EGF816, ASP8273和Avitinib等，其中奥希替尼首个于2015年11月13日获FDA批准上市，适应症为：EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者； 2016年2月欧盟EMA批准奥希替尼上市，适应症为：局部晚期或转移EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。截至目前，奥希替尼在美国，欧盟，日本，以色列和韩国5个地区获批上市。

奥希替尼是选择性的口服、第三代EGFR酪氨酸激酶靶向共价不可逆抑制剂，分子中含有Michael受体结构，能与EGFR受体的催化活性中心进行不可逆的共价结合。比起T790M基因突变阴性的细胞，AZD9291对T790M阳性的癌细胞有200倍的亲和力。研究显示给予一代EGFR-TKI耐药且T790M突变患者给予奥希替尼80mg/天治疗，T790M突变的患者反应率为66-71%，中位无进展生存期是9.7-11.0月。AZD9291对EGFR野生型的癌细胞作用很弱，因此副作用较轻微，主要是皮肤黏膜反应和胃肠道反应。根据AURA2期pool研究411例患者结果显示：3度级以上AE发生率腹泻<1%、皮疹<1%，皮肤干燥0%、甲沟炎0%。另外TKI药物副反应中临床医生较为担心的间质性肺炎发生率在总体人中在3%以下；之前CO1686发生率较高的高血糖问题，奥希替尼由于避免了胰岛素生长因子中的嘧啶环4-NH与ASP1153形成氢键结构，从而减少了高血糖的发生，总体人群发生率小于1%。

肿瘤组织通常是检测肿瘤基因相关信息的标准样本，但对于大部分晚期治疗复发的肺癌患者再获取肿瘤组织样本比较困难。研究表明肺癌患者的外周血中存在来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞释放的游离DNA（ctDNA），且ctDNA可用于EGFR基因T790M突变状态的检测。目前主要的方法有Cobas, ARMS, ddPCR和NGS等。在血浆样本中检测T790M突变状态，可以预测患者服用第三代EGFR-TKIs治疗的疗效。比如在组织和血浆检测T790M阳性的患者服用奥希替尼后的ORR分别是66.1%和64.0%，非常接近。另外在患者治疗过程中也可以连续、动态监测T790M突变状态变化，用于指导患者后续治疗方案的制订。

责任编辑：king

2016年06月16日

郭大夫

厦门市妇幼保健院 | 医学影像科

非小细胞癌总结的不错

2016年06月02日

庞欣欣

北京大学第三医院 | 肾内科

靶向药物的耐药真的很头疼，没办法

2016年06月01日

黄

安徽中医药大学第一附属医院 | 内科

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