据最新全球癌症负担数据显示，中国2020年肺癌新发病例数81.6万，发病率在所有癌症中位居首位[1]。表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使得非小细胞肺癌（NSCLC）治疗迈入精准治疗时代。自2002年第一代EGFR-TKI吉非替尼上市以来，短短二十年时间，靶向药物已更迭至三代，患者的生存得到了延长，临床研究的范围也从晚期前移至早期辅助和新辅助治疗，但靶向治疗耐药的问题一直不可避免。目前，EGFR-TKI耐药后，患者接受的后续治疗主要为含铂双药化疗，但无进展生存期（PFS）有限，仅为4~5个月。如何进一步延长这部分患者的PFS和总生存期（OS），是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。近几年，包括BLU-945在内的多款四代EGFR-TKI涌现，为耐药问题的解决带来了新希望。鉴于临床前数据显示BLU-945具有良好的抗肿瘤活性，Blueprint公司相继开展了一系列BLU-945临床研究，本次2022 AACR大会上公布了BLU-945最早开展的临床研究——SYMPHONY研究结果，在耐药人群中显示出令人振奋的疗效。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授就相关研究结果及领域进展进行深度点评。
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
SYMPHONY研究是一项针对既往接受TKI治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究旨在评估BLU-945单药以及BLU-945联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和初步抗肿瘤活性。
Ⅰ期剂量爬坡队列采用BOIN剂量递增设计探索给药方案，起始剂量为25mg QD，治疗周期为4个周期（28天为一周期）。Ⅱ期剂量扩展队列根据不同的耐药突变分为三组，分别给予BLU-945的 RP2D剂量治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受：第1组为T790M合并C797S突变患者；第2组为T790M突变但无C797S突变患者；第3组为C797S突变但无T790M突变患者。
Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）、安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率（ORR）。Ⅱ期研究主要终点为EGFR T790M 和/或C797S突变患者BLU-945治疗的ORR。与此同时，该研究也在进行BLU-945联合用药的剂量爬坡实验。
BLU-945 MTD未达到，安全性可控
截至2022年3月9日，共33例患者接受了BLU-945 25-400mg QD 5个剂量的治疗，患者中位年龄为61岁（39-78），97%（32例）的患者既往接受奥希替尼治疗，21%（7例）的患者既往接受1-2线治疗，79%（26例）的患者既往接受≥3线治疗。在25、50、100、200、400mg QD 剂量爬坡阶段RP2D暂未达到，正在进行600mg QD的探索，无4级或5级不良事件（AE）发生。400 mg QD队列发生1例DLT——3级转氨酶升高，经中断给药后改善，患者继续接受治疗。与EGFR野生型抑制相关的AE极少（皮疹3%，1级；皮肤干燥3%，1级；腹泻9%，1级；未报告甲沟炎相关AE)，无间质性肺病、QTC延长不良事件发生。总体而言，有8起（24%）严重AE，仅2例（6%）被认为与研究药物相关：1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高。无患者因AE导致治疗中止，仍在继续剂量递增试验，尚未确定RP2D。
发生率≥10%的常见不良反应
BLU-945药代动力学数据
BLU-945有效半衰期为24.1小时，血浆浓度与剂量呈比例相关，所有患者在400 mg剂量下的暴露量均超过EGFRm/T790M +/-C797S IC90，在大多数患者中超过L858R +/-C797S IC90。
图1. 不同剂量下BLU-945血浆浓度
BLU-945抗肿瘤活性强，缩瘤效果良好
BLU-945抗肿瘤活性呈剂量依赖性，随着剂量的增加，抗肿瘤活性增强。RP2D剂量虽未达到，但在BLU-945 200mg QD及以上剂量中可观察到缩瘤效果，其中两例患者缩瘤效果尤为明显：病例1，患者接受BLU-945 400mg QD治疗后，C2D1 肿瘤退缩达到30%，获得未确认的PR；病例2，患者接受BLU-945 200mg QD治疗后，C1D15和C2D1时肿瘤退缩分别达到21%和28%。
图2. BLU-945抗肿瘤活性随剂量增加而增高
为监测治疗疗效，所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测，BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示， 83%（10/12）的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准（低于检测限度值）。
图3. BLU-945治疗后T790M和C797S突变ctDNA水平
研究结论
BLU-945是一种高效和选择性口服EGFR抑制剂，在既往接受过充分治疗的EGFRm NSCLC患者中，在临床活性剂量下通常耐受良好，在高达400 mg QD的剂量下观察到较少具有野生型EGFR毒性特征的AE。尽管存在导致奥希替尼耐药的EGFR突变，BLU-945治疗导致ctDNA快速剂量依赖性降低，与临床前数据一致。BLU-945剂量增加与抗肿瘤活性增加相关，目前仍处于剂量爬坡阶段，RP2D未达到，在≥200 mg QD剂量下观察到肿瘤缩小，包括400 mg QD时未证实的部分缓解。EGFR驱动的NSCLC肿瘤细胞的克隆演变和由此产生的突变复杂性证明，需要精准医疗的加入来改善临床结局。来自Ⅰ期SYMPHONY试验的初始安全性和临床活性结果支持扩大临床开发BLU-945联合奥希替尼和其他药物的治疗方案。剂量递增试验继续确定BLU-945单药治疗以及与奥希替尼联合治疗的MTD和RP2D。
明确耐药机制，精准治疗，是解决EGFR-TKI耐药难题的关键
EGFR-TKI是当前治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的标准一线治疗药物，但大多数患者治疗后不可避免的会产生耐药，导致疾病进展。第一/二代EGFR-TKI耐药的主要机制是出现T790M突变，而第三代EGFR-TKI耐药机制则相对复杂，耐药位点包括MET扩增、EGFR获得性突变、PIK3CA、HER2扩增/突变、BRAF V600E、KRAS及细胞周期基因改变等 [2]。目前解决EGFR-TKI耐药，主要在明确耐药机制的前提下，给予精准治疗。基于不同机制，国际上进行了诸多探索。对于MET扩增引发的EGFR-TKI耐药人群，Ⅰ/Ⅱ期研究[3,4]初步证实MET-TKI联合EGFR-TKI的疗效，ORR达41%~67%，中位PFS达10个月左右。对于HER2突变的NSCLC患者，Ⅱ期研究结果显示[5]，ADC药物DS8201在标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者中可获得55%的ORR，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，表现出持久的抗肿瘤活性。对于EGFR获得性耐药，C797S突变是其主要耐药位点，也是目前报道最多、机制较为明确的耐药位点，研发靶向作用于C797S靶点的小分子药物将有助于解决该类患者治疗需求，现阶段针对EGFR C797S突变的四代TKI药物尚处于研发阶段。
新一代EGFR-TKI BLU-945有望打破三代TKI耐药后无药可用困境
BLU-945是Blueprint公司研发的一种强效、选择性第四代EGFR-TKI，旨在靶向携带EGFR T790M的克隆（无论携带何种激活突变），包括携带C797S的克隆。相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。2020年ESMO大会和2021AACR大会上公布的研究数据显示[6,7]，BLU-945可有效且高度选择性抑制EGFR+（19Del或L858R突变）/T790M/C797S三突变和EGFR +/T790M突变。BLU-945高选择性抑制靶向突变EGFR而对野生型（WT）EGFR抑制较弱，这可能使其能够与其他TKI联合使用，解决多种耐药机制而不增加毒性。本次AACR会议首次披露了BLU-945 Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果，虽然RP2D没有达到，但是在爬坡阶段的数据令人振奋。目前Ⅰ期研究入组了33例患者，97%的患者既往接受奥希替尼治疗，近80%患者既往接受≥3线治疗。使用BLU-945 治疗14天后ctDNA检测显示，83%的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%的患者C797S突变丰度下降，而且有3例接受400mg QD的患者达到清除标准（低于检测限度值），提示BLU-945对T790M耐药和C797S耐药均有良好的抑制作用。
另外，BLU-945的“同门兄弟”四代EGFR-TKI BLU-701临床前研究显示，BLU-701对于EGFR活化突变及伴有C797S突变的细胞具有很好的抗肿瘤活性。今年英国胸部肿瘤协作（BTOG）公布的临床前研究结果显示[8]，BLU-701与BLU-945联合用于EGFR突变获得性耐药的NSCLC，抗肿瘤活性进一步增强，而对野生型EGFR无明显抑制作用。未来在精准检测的引领下，BLU-701和BLU-945可分别针对不同耐药人群进一步开发或进行联合探索，相信可为解决EGFR-TKI耐药尤其是三代EGFR-TKI的耐药问题提供更多的证据。而且，值得高兴的是，去年（2021年）我国本土制药企业再鼎医药与Blueprint公司签订许可及合作协议， 获得BLU-701及BLU-945在大中华地区开发权利，这也意味着中国人群也有机会尽早接触或加入相关研究。
ctDNA监测助力靶向治疗精准之路
肿瘤循环DNA（ctDNA）是由肿瘤细胞脱落或者凋亡后释放进入循环系统中的DNA片段，是肿瘤细胞的一种特征性生物标志物，ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用[9]。目前已有临床研究证实，在治疗NSCLC时，ctDNA可预测接受靶向治疗患者的敏感性，从而调整靶向治疗方案[10]；而随着对ctDNA的研究深入，研究者发现其在评估肿瘤残留体积、获得性耐药方面亦具有重要作用。采用EGFR-TKI治疗时，动态监测ctDNA变化可较好的反映细胞克隆变化，了解靶向用药位点突变，明确EGFR-TKI治疗进展后的基因突变变化情况[11]。未来ctDNA将会在NSCLC精准治疗中发挥越来越重要的作用。
总结
EGFR-TKI的出现拉开了NSCLC精准治疗大幕，近年来，EGFR-TKI不断更新迭代，患者生存大幅改善，同时，围绕EGFR-TKI的耐药机制及耐药后的管理也成为了研究热点。基于对耐药机制的深入探索，目前已涌现新一代EGFR-TKI、ADC、MET-TKI联合EGFR-TKI等诸多新药和新型治疗策略，但多数仍处于早期探索阶段。以BLU-945为代表的第四代EGFR-TKI可有效、高度选择性抑制EGFR+（19Del或L858R突变）/T790M/C797S三突变和EGFR +/T790M突变，在单药、联合治疗研究中显示出良好的抗肿瘤活性，相信未来随着Ⅱ/Ⅲ期临床研究的进一步开展，其将为EGFR-TKI耐药的解决带来更多的思路。
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