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【专家访谈】田文教授：安罗替尼或将打破局部晚期甲状腺癌的治疗瓶颈

2022年05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，分化型甲状腺癌（DTC）在甲状腺癌中约占95%¹，传统的「三步走」策略，即手术、¹³¹I和促甲状腺激素（TSH）抑制治疗可以治愈大部分患者，但是对于局部晚期甲状腺癌的疗效有限，患者预后较差。随着分子病理学研究的深入，以抑制肿瘤新生血管和抑制肿瘤细胞增殖为主的靶向治疗已成为晚期甲状腺癌治疗的新手段。近期，安罗替尼用于治疗局部晚期DTC新适应证的获批，证明其在临床中的有效性，可提高患者的预后。为此，【肿瘤资讯】针对安罗替尼的适应证特展开系列采访，本期特别邀请到中国人民解放军总医院田文教授，就局部晚期DTC的治疗现状、安罗替尼靶向治疗局部晚期DTC的疗效及其作为新辅助治疗的潜在作用等话题发表权威见解与观点。

田文

教授

解放军总医院甲状腺（疝）外科主任研究生导师
（第一医学中心、普通外科医学部）
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会主任委员
中国医师协会科学普及分会副会长
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科学组组长
中华医学会外科学分会疝与腹壁外科专业学组副组长

局部晚期分化型甲状腺癌的治疗现状如何？

田文教授：局部晚期甲状腺癌主要是指肿瘤超出甲状腺本身，明显侵犯周围及结构，如喉返神经、气管、食道、喉、颈部的大血管，甚至到上纵隔和广泛的皮肤、肌肉等。此类患者预后较差，是甲状腺癌治疗中的难点，也是甲状腺癌患者主要的死亡原因之一。

手术在甲状腺癌的治疗中起到至关重要的作用，这一原则对于局部晚期甲状腺癌的治疗同样适用。但既往局部晚期甲状腺癌的治疗选择有限，因为局部晚期原发病灶能否完整切除，是影响患者肿瘤局部控制率、生存时间及生存质量的一个重要因素。目前，局部晚期甲状腺癌的手术治疗存在一定的技术瓶颈。由于局部晚期甲状腺癌的手术范围广，创伤较大，尤其是重要的脏器、组织被肿瘤完全的侵犯，单纯行手术治疗的风险大，手术并发症的发生概率较高。如果处理不当，不仅肿瘤容易残留和复发，而且可能危及生命。所以，以抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）等多靶点药物（如安罗替尼）为基础的综合治疗是局部晚期甲状腺癌的潜在选择。

目前，我国甲状腺癌的5年生存率从2003年的67.5%已上升至84.3%，但对比国外98%的5年生存率，差距仍然巨大。因此对于总生存率的提升，局部晚期甲状腺癌患者的生存至关重要。目前，局部晚期甲状腺癌的治疗共识已为临床实践提供指导，新辅助治疗的探索将为局部晚期DTC的治疗带来新的思路和方式。

新辅助治疗在局部晚期甲状腺癌中是否可行？哪些人群适合进行新辅助治疗？目前新辅助治疗存在哪些问题？

田文教授：

1. 安罗替尼或成为局部晚期甲状腺癌新辅助治疗的选择

由于绝大多数的甲状腺癌类型对于放化疗均不敏感，尤其是经传统治疗后最终发展为碘难治性DTC，其对局部晚期治疗效果较差，而多数靶向治疗缺乏新辅助治疗相关的研究，既往局部晚期甲状腺癌新辅助治疗的报道仅限于病例报告。分子靶向药安罗替尼的出现或将打破这一局限，为局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗带来新选择。

安罗替尼是一个小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其主要作用靶点为VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和干细胞因子受体（c-kit）。复旦大学附属肿瘤医院王宇教授领衔团队开展了一项评估安罗替尼在新辅助治疗中对局部晚期甲状腺癌的有效性和安全性的单臂II期临床研究，共计入组入组13例局部晚期的甲状腺癌患者（12例乳头状癌，1例滤泡癌），平均接受3.5个周期的安罗替尼新辅助治疗。

结果显示²，安罗替尼治疗的客观有效率（ORR）为76.9%（95%CI：46.2%～95.0%），中位至缓解时间为61.5天。最终9名患者接受手术，整体人群的R0/1切除率为61.5%，符合方案人群的R0/1切除率为72.7%。没有患者接受输血或气管切开术。大多数不良事件为1级或2级，并且在新辅助治疗结束后停止。常见不良事件包括：高血压（76.9%）、高甘油三酯血症（69.2%）、蛋白尿（53.8%）、TSH升高（53.8%）、胆固醇升高（53.8%）和手足综合征（38.5%）。

图1. 患者治疗游泳图

图2. 肿瘤长径最大缩小瀑布图

该研究证明了安罗替尼在甲状腺癌新辅助治疗中的抗肿瘤活性，大多数患者实现了R0/1切除，且不良事件与已知的安罗替尼不良事件特征一致。这些结果表明，安罗替尼新辅助治疗有望成为局部晚期甲状腺癌治疗的新选择。

2. 甲状腺癌新辅助治疗的适应人群

目前多种靶向药物及相关临床试验均针对碘难治性的或者其他治疗失败的甲状腺癌，而手术机会的丧失将限制药物在此类病人中的使用。因而对于诊断时不能切除但是存在切除可能的局部晚期甲状腺癌，新辅助治疗的基本目的在于变“不可切除”为“可切除”。但是，由于大样本研究的缺乏（本项研究仅入组13例患者），目前尚不能完全明确到底哪类病人能从新辅助治疗中获益。

3. 新辅助治疗尚待解决的问题

由于新辅助靶向治疗也存在一定风险性及未知性，如手术治疗时机、肿瘤治疗后体积缩小导致手术范围的盲目缩小；新辅助治疗的不良反应导致病人不能耐受手术等。因此，其否能给患者带来生存获益等问题仍缺乏足够循证医学依据，仍需要更多、更大的临床研究给出答案。

尽管目前对于新辅助治疗仍需在甲状腺癌的优势人群、适应证及治疗风险等方面仍需多方探索，但鉴于安罗替尼在甲状腺癌新辅助治疗中呈现出有效性，为晚期患者争取到了手术机会，因此相信局部晚期甲状腺癌的综合治疗，尤其是新辅助靶向治疗的应用，对于提高手术的安全性和彻底性具有非常好的临床应用前景。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)分化型甲状腺癌诊疗指南2021[J]. 肿瘤预防与治疗,2021,34(12):1164-1200.

2. Huang NS, et al. The Efficacy and Safety of Anlotinib in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Thyroid Cancer: A Single-arm Phase II Clinical Trail. Thyroid. 2021 Oct 6. DOI:10.1089/thy.2021.0307.Epub ahead of print. PMID:34610756.

3. 王旧颖, 钱凯. 晚期甲状腺癌新辅助治疗进展[J]. 中国实用外科杂志, 2019,39(3):275-279.

责任编辑：肿瘤资讯-Mikey
排版编辑：肿瘤资讯-Anna

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