胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的一、二、三线治疗药物。随着精准治疗的发展和新型药物的问世，基于基因检测的个体化治疗为GIST患者带来了生机与希望。本次分享的这例GIST患者，经多线及联合靶向药物治疗均连续进展，在没有临床试验可供参加的情况下，结合患者的基因突变结果，尝试联合Ⅰ型和Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——阿伐替尼+舒尼替尼方案，取得良好治疗效果。
病例介绍
患者基本情况
2018年4月，一例55岁女性患者因“腹胀2月”于当地医院就诊，行CT检查提示“右侧腹腔一约13.4×10.6cm团块状组织密度影，边界不清，密度不均匀，考虑胃肠间质瘤（GIST）”。遂于2018年5月4日转至当地三甲医院行手术治疗（R0切除），术后病理证实“十二指肠间质瘤”，肿瘤直径约15cm，核分裂象＜5/50HPF，属高危险度；免疫组化：CD117+，DOG-1+，Ki-67 5%+。同时基因检测提示“KIT_exon9_502_503dup”。
治疗经过
• 一线伊马替尼治疗+二线舒尼替尼治疗+手术
术后规律服用伊马替尼400mg/d辅助治疗，用药期间出现水肿、反酸轻度药物反应，未调整用药。患者术后3月内定期复查未见肿瘤复发，随后一年余无规律复查。直至2020年7月23日复查CT提示“新见右膈下腹膜、腹腔淋巴结多发转移瘤”，考虑辅助治疗期间进展，遂换用舒尼替尼。2021年2月22日CT复查发现除原有病灶增大，并新发腹腔及肝转移，提示疾病进展。在二线治疗无效情况下，经综合评估，该患者于2021年3月9日在我院行第二次手术（R1切除），术后病理证实符合GIST远处转移，核分裂象＞50/5mm2，Ki-67 60%，术后基因检测提示除KIT exon9突变外，发现了继发基因突变，KIT_exon16_p.L783V及TP53、POT1、SETD2突变，ctDNA呈阴性。
• 三线瑞戈非尼+四线瑞派替尼及联合治疗
第二次手术后该患者换用瑞戈非尼标准剂量治疗，由于不能耐受药物不良反应，用药剂量从120mg/天减量至80mg/天，用药4个月后复查CT提示新发胰头、肝脏病灶，ctDNA仍呈阴性，遂进行后线治疗。在2021年8月至2022年1月期间，先后换用瑞派替尼（4周进展）、瑞派替尼联合舒尼替尼、瑞派替尼联合阿伐替尼治疗方案。其中，瑞派替尼联合舒尼替尼治疗3周患者出现明显不良反应，包括发热（1-2级）、牙龈出血、手足皮肤反应（3级）、脱发等，拒绝双药联合，复查CT，提示病灶稳定，由于不能耐受瑞派替尼与舒尼替尼联用，而进一步更换方案治疗。影像复查显示，除瑞派替尼联合舒尼替尼的短暂治疗外，其他方案均未显示出病灶稳定或退缩的征象（图1）。如图2，2021年11月23日CT影像可以看到新发的胰头、腹壁下及肝内多发转移灶，此时患者采用瑞派替尼加阿伐替尼联合方案，但2022年1月11日复查再次提示进展（PD）。
图1.2021年3月16日、2021年8月9日、2021年9月14日、2021年10月12日CT
图2.2021年11月23日、2022年1月11日、2022年3月1日CT
• 后线“双靶”联合--阿伐替尼+舒尼替尼治疗1.5个月评效退缩SD
在综合考虑患者的突变类型及对各种靶向药物的耐受程度后，我们建议患者尝试“阿伐替尼100mg+舒尼替尼37.5mg”方案，并于2022年1月12日开始用药，在用药约40天后，2022年3月1日复查CT，提示胰头肿物较前缩小约23%，除肝S8的病灶较前稍增大，其他转移灶较前缩小，靶病灶长径总体缩小13%，判效退缩的疾病稳定（SD）（图2）。患者对该方案的药物副反应尚可耐受，出现颜面部及左下肢轻度水肿，轻度手足反应及腹泻。患者目前仍以“阿伐替尼+舒尼替尼”双靶联合方案治疗。
专家点评
中山大学附属第一医院胃肠外科三科副主任
哈佛大学附属Dana-Farber癌中心和Brigham & Women’s Hospital访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会青委副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员兼副秘书长
国际胃癌协会（International Gastric Cancer Association ）会员
广东省医师协会结直肠外科医师分会委员
广东省医疗行业协会消化外科分会委员
广东省健康管理学会胃肠病学专业委员会委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专委会常委
回顾本例患者的治疗，实属不易。KIT外显子9突变占GIST发病比例10%左右，常见于小肠，绝大多数为A502_Y503dup突变[1]，生物学行为总体呈现高度恶性。患者于2018年4月首诊，到当前仅4年，从复发到目前仅1.5年，较常见的KIT exon11突变患者无论术后无复发生存（RFS）还是后续的每线药物瘤控时间都很短。KIT exon9突变的患者，多数对于高剂量伊马替尼和舒尼替尼敏感，但无进展生存（PFS）时间不一定理想。本例就是典型的肿瘤具备高度恶性生物学行为以及对于曾经敏感靶向药适应性很强而具备快速产生获得性继发突变能力的GIST亚型。临床证实，不一定每一例KIT exon9突变的患者都呈现类似的快速耐药过程，但可能外显子9突变的患者更常见。
舒尼替尼作为一种Ⅱ型TKI，其对原发KIT exon9突变及继发KIT exon13、14突变的疗效较其他KIT突变类型好，并且可能是目前对原发KIT exon9突变临床治疗效应最佳的靶向药[2]。而阿伐替尼是一种KIT和PDGFRA活化环突变体的高效、选择性的Ⅰ型抑制剂，其在PDGFRA D842V突变GIST中的疗效在一项Ⅰ期试验中被证实，目前已被批准用于治疗患有PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移性GIST成年人，包括PDGFRA D842V突变[3]。此外在临床前研究中，阿伐替尼对KIT外显子9突变（A502_Y503dup）的PDX模型也表现出了显著优于伊马替尼、与舒尼替尼相当的抗肿瘤活性，对临床探索有一定的指导意义[4,5]。基于GIST治疗的既往经验和证据，对于晚期、无法手术的胃肠间质瘤患者，优先推荐序贯按线使用TKI药物，如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别作为一线、二线和三线治疗[6]。根据以往研究，KIT exon9突变患者后线治疗效果一般，因此该患者在舒尼替尼治疗进展后每次更改方案均4周判效，避免延误进展诊断。从治疗历程可见，患者和家属求治愿望非常积极，但多线及联合靶向药物治疗均连续进展，在没有临床试验可供参加、近乎绝望的情况下，结合患者的基因突变结果，尝试联合Ⅰ型TKI和Ⅱ型TKI，意外取得良好治疗效果。对于治疗团队和家属而言，确实松一口气，这是耐药以来第一次判效令人较为满意。
Ⅰ型TKI和Ⅱ型TKI联合的疗效已在一项1b/2a期非随机临床试验中被证实[7]，在该试验中，PLX9486和舒尼替尼在难治性GIST患者中安全地以这两种单一药物的推荐剂量联合使用。接受PLX9486 500mg或以下剂量、PLX9486 1000mg、PLX9486（500或1000 mg）联合舒尼替尼（25或37.5mg）的中位PFS（95% CI）分别为1.74个月（1.54个月-1.84个月）、5.75个月（0.99个月-11.0个月）和12.1个月（1.34个月-NA），临床受益率（95%CI）分别为14%（0%-58%）、50%（21%-79%）和80%（52%-96%）。同时，两种药物最大剂量联合使用的耐受性良好，常见治疗期间出现的不良事件（TEAE）为腹泻、谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）升高、恶心和呕吐。因此，共同靶向同一激酶的两种互补构象状态与临床益处相关，具有可接受的安全性，在临床上可能会有良好的应用前景。
值得注意的是，本例患者瑞派替尼联合舒尼替尼短暂评效SD，但手足皮肤反应等副反应呈现显著叠加的效应，患者无法耐受。“阿伐替尼100mg+舒尼替尼37.5mg”方案用药约40天后，主要病灶长径退缩达23%，本例患者的药物反应主要表现为舒尼替尼的不良反应的程度增加，基本可耐受。需要指出的是，阿伐替尼可以抑制依赖于活化环突变的肿瘤克隆，如KIT exon17、18突变，本例患者的继发突变为罕见的KIT exon16突变，其机制尚不清楚，根据联合用药的良好疗效可以推测可能是类似于KIT exon17、18突变的活化环突变机制。我们期待患者下一次判效，如果有机会达到部分缓解（PR），则考虑是否还有必要追加手术治疗。
这是Ⅰ型TKI和Ⅱ型TKI联合应用较成功的例子。KIT exon9原发突变的患者，在后线治疗耐药的情况下，继发活化环突变，联合对于外显子9突变较敏感同时能够抑制血管生成的舒尼替尼，以及对活化环敏感的阿伐替尼，同时利于TKI构型互补，是否确实是一种可行的、对特定GIST突变亚型敏感的治疗方法，以及如何设计合理的联合治疗时机、药物剂量是今后值得进一步研究的问题。
[1] Heikki Joensuu, Piotr Rutkowski, et al. KIT and PDGFRA Mutations and the Risk of GI Stromal Tumor Recurrence. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):634-42.
[2] Heinrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(33):5352-9.
[3] Dhillon S. Avapritinib: First Approval. Drugs. 2020;80(4):433-9.
[4] Yemarshet K.Gebreyohannes, Agnieszka Wozniak, et al. Robust Activity of Avapritinib, Potent and Highly Selective Inhibitor of Mutated KIT,in Patient-derived Xenograft Models of Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):609-618.
[5] Jian Li, Jing Gao, Lin Shen, et al. Preclinical model-based evaluation of Imatinib resistance induced by KIT mutations and its overcoming strategies in gastrointestinal stromal tumor (GIST). Am J Transl Res. 2021 Dec 15;13(12):13608-13624.
[6] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤治疗指南（2021版）.
[7] Wagner AJ, Severson PL, Shields AF, et al. Association of Combination of Conformation-Specific KIT Inhibitors With Clinical Benefit in Patients With Refractory Gastrointestinal Stromal Tumors: A Phase 1b/2a Nonrandomized Clinical Trial. JAMA oncology. 2021;7(9):1343-50.
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