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【Clin Cancer Res】AML治疗新探索-靶向α粒子纳米发生器Actinium-225

2022年03月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病(AML)是一种细胞遗传学和分子异质性血液系统肿瘤，以早期髓系祖细胞缺乏分化和增殖增加为特征，65岁或以上患者的5年生存率仅为8.2%。在目前的治疗情况下，AML患者仍存在高度未满足的医疗需求。2022年3月Clin Cancer Res上发表的这项研究则主要探索靶向α粒子纳米发生器Actinium-225（²²⁵Ac） -Lintuzumab治疗急性髓系白血病患者的安全性、药理学和生物活性。

研究背景

Lintuzumab(HuM195)是一种人源化单克隆抗体，靶向CD33，一种在大多数髓系白血病细胞上表达的67 kDa细胞表面糖蛋白。以往的研究证明，lintuzumab可以靶向患者的白血病细胞，而不会引起免疫原性，可以消除急性早幼粒细胞白血病的微小残留病，在AML中可以偶尔产生缓解。然而，当添加到标准化疗中时，在两项随机试验中，未结合的lintuzumab无法改善缓解率或生存期。因此，为了增加其在AML中适度的单药活性，lintuzumab最初与β粒子发射同位素碘-131或钇-90偶联。这些药物的研究表明，抗CD33结构的β颗粒发射结合物可以消除较大的白血病负担，但由于显著的骨髓抑制需要造血细胞移植。

为了增强肿瘤细胞杀伤并同时减少β-发射体的非特异性细胞毒性作用，对α-粒子治疗进行了研究。与β粒子相比，α粒子的范围更短(50-80 vs 800～10,000 μm)，线性能量转移更高(100 vs 0.2 keV/μm)。只有1或2个α粒子可以杀死靶细胞。既往研究α-发射器偶联物铋-213(²¹³Bi)-lintuzumab的经验显示出显著的抗白血病活性。然而，²¹³Bi放射免疫治疗的广泛临床应用受到其半衰期短（46 min）和需要现场²²⁵Ac/²¹³Bi发生器的限制。

Ac是放线菌的同位素，半衰期为10天。在其衰变为稳定的²⁰⁹Bi时，²²⁵Ac生成francium-221(²²¹Fr)、astatine-217(²¹⁷At)、213Bi和lead-209(²⁰⁹Pb)，得到4个α粒子。解决²¹³Bi局限性的一个方法是使用lintuzumab作为载体将²²⁵Ac递送至靶向白血病细胞。通过这种方式，²²⁵Ac作为体内α粒子发生器，使衰变产生4个α发射的级联。

基于此，本研究为了确定²²⁵Ac-lintuzumab在AML中的最大耐受剂量(MTD)、安全性、药理学和生物活性进行了一项首次人体、I期剂量递增试验。

研究方法

18例复发性或难治性AML患者接受²²⁵Ac-lintuzumab单次输注，活性为18.5–148 kBq/kg。

入组标准为：

复发性AML或对2个疗程的标准诱导化疗或1个疗程的高剂量阿糖胞苷诱导化疗难治的AML
伊马替尼和第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗后处于加速期或髓系急变期进展的CML
患有MDS伴原始细胞过多或慢性粒单核细胞白血病
IPSS评分≥2.5，对低甲基化药物难治或在低甲基化药物治疗后复发
血清肌酐≤1.5 mg/dL，计算的肌酐清除率 > 60 mL/min，< 1 g尿蛋白/24小时，胆红素≤1.5 mg/dL，碱性磷酸酶和天冬氨酸转氨酶≤2.5倍正常值上限

研究结果

研究共纳入18例患者，患者的中位年龄为64岁（范围，45～80）。11例患者为复发性AML，7例为原发性难治性疾病。根据癌症和白血病B组风险分类系统，1例患者(6%)具有有利风险细胞遗传学，13例患者(72%)具有中等风险核型，4例患者(22%)具有低风险细胞遗传学异常。3例患者分别接受18.5、37和74 kBq/kg。在接受148 kBq/kg的2例患者超过MTD后，研究了111 kBq/kg的额外剂量水平。在该剂量水平入组的7例患者中，6例患者接受111 kBq/kg。

表1 患者特征

安全性分析

最大耐受剂量为111 kBq/kg。剂量限制性毒性包括1例接受148 kBq/kg的患者骨髓抑制持续 > 35天和2例接受111和148 kBq/kg的患者死于败血症。骨髓抑制是最常见的毒性。显著的髓外毒性仅限于一过性3级肝功能异常。33%观察到发热性中性粒细胞减少症，33%有菌血症。17%在接受18.5、74和111 kBq/kg后发生3级肺炎。其他感染包括鼻窦炎，蜂窝织炎，结肠炎。

表2 不良反应

药代动力学

在所有剂量水平下，全血、血浆和尿液中²²⁵Ac-lintuzumab的两相消除动力学相似。²²⁵Ac-lintuzumab的平均生物血浆半衰期t1/2-α和t1/2-β分别为1.9和38小时。α半衰期的平均清除百分比为74.9%±5.77%。β半衰期的平均清除百分比为25.1%±5.77%。²²⁵Ac的低给药活性妨碍了生物分布研究的γ照相机成像。

抗白血病活性

患者在基线和²²⁵Ac-lintuzumab给药后约4周接受骨髓穿刺和活检。并非所有患者在两个时间点均有可评价的标本。尽管未观察到缓解，但在所有剂量水平均观察到抗白血病作用，定义为外周血原始细胞消除或骨髓原始细胞百分比降低≥10%。所有患者的中位总生存期为3个月（范围：～24个月）。16例可评价患者中10例(63%)外周血原始细胞消除，但仅在≥37 kBq/kg剂量下消除。15例可评价患者中10例(67%)骨髓原始细胞减少，其中3例骨髓原始细胞≤5%，1例形态学无白血病状态。

图3 15例可评价患者接受225Ac-lintuzumab治疗后骨髓原始细胞百分比变化

研究结论

这是首次研究表明体内α粒子发生器225Ac-lintuzumab靶向治疗是可行的，具有可接受的安全性特征，并具有抗晚期急性髓系白血病的活性。研究确定²²⁵Ac-lintuzumab单次输注的MTD为111 kBq/kg，在所有剂量水平下均观察到循环原始细胞消除或骨髓原始细胞减少。为开发²²⁵Ac-lintuzumab联合细胞毒性化疗和其他靶向药物用于消除可测量的残留疾病，作为AML和骨髓增生异常综合征以及其他表达CD33的恶性肿瘤的造血细胞移植预处理提供了依据。由于骨髓抑制具有剂量限制性，因此还需要进行额外的Ⅰ期研究将新型治疗方式整合到其他药物的治疗策略中。

参考文献

Rosenblat TL, McDevitt MR, Carrasquillo JA, et al. Treatment of Patients with Acute Myeloid Leukemia with the Targeted Alpha-Particle Nano-Generator Actinium-225-Lintuzumab [published online ahead of print, 2022 Mar 3]. Clin Cancer Res. 2022;clincanres.3712.2021. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3712

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna